NOVEL APPROACHES TO MODELING AND TREATMENT OF COGNITIVE DEFICITS IN NEUROPSYCHIATRIC DISEASES
by Ahmed El-Kordi
Date of Examination:2010-10-08
Date of issue:2010-10-15
Advisor:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
Referee:Prof. Dr. Nils Brose
Referee:Prof. Dr. Henning Gibbons
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-389
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Cognitive deficits and impairments of higher brain functions are the most burdening features in various neuropsychiatric disorders (e.g. Elvevag and Goldberg, 2000). Up to now, there are no satisfying proven treatments targeting the main cognitive domains affected in neuropsychiatric diseases (e.g. Stroup et al., 2006). In light of an increasingly aging society in industrialized countries and the herewith associated cognitive decline, novel neuroprotective / neuroregenerative approaches are desperately needed. The present cumulative thesis was conducted in the framework of the Göttingen Research Association for Schizophrenia (GRAS) and addresses two related topics: first, a novel experimental approach in mice combining genetic and environmental factors for modelling cognitive deficits relevant to schizophrenia, and second, the effect of erythropoietin (EPO) on improving higher cognitive functions (i.e. learning and memory, attention, executive functions) in mice. The thesis includes one book chapter and three original first-author publications. The chapter (El-Kordi, Radyushkin, Adamcio et al., 2009) gives a state-of-the-art overview of previous, present and future rodent models of schizophrenia. It highlights the urging need for valid and reliable animal models of this burdening disease. Moreover, it defines for the first time DSM criteria for rodent schizophrenia . On these grounds, the first paper evolves (Radyushkin, El-Kordi et al., 2010) which combines a complexin2 null mutation in mice as a genetic factor and a mild parietal neurotrauma applied during puberty, as an environmental factor. This genetic-environmental model yielded several phenotypes relevant to schizophrenia. The second publication (El-Kordi, Radyushkin and Ehrenreich, 2009) demonstrates the effect of EPO treatment on several types of learning, attention and executive control in mice. It sheds light on methodological approaches to study these functions in rodents and uncovers the role of EPO in improving these domains in healthy mice. From there, I wanted to obtain more mechanistic insight into EPO mediated cognitive improvement. For that purpose, I characterized the cognitive performance of constitutively active EPOR overexpressing mice (cEPOR under the ?-calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (?-CaMKII) promoter). This third paper shows the effects of EPOR on cognition when overexpressed in selected hippocampal and cortical neurons, which are highly relevant to higher brain functions (Sargin, El-Kordi et al., 2010, submitted).
Keywords: Animal models; Cognition; Neuroprotection; Executive functions; Attention; Schizophrenia
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Kognitive Defizite und Beeinträchtigungen höherer Hirnfunktionen sind die meist belastenden Aspekte neuropsychiatrischer Erkrankungen (z.B. Elvevag & Goldberg, 2000). Bis jetzt existieren keine zufriedenstellenden Therapien zur Behandlung kognitiver Störungen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen (Stroup et al., 2006). In Anbetracht einer stetig alternden Gesellschaft in den Industrieländern und der damit verbundenen kognitiven und wirtschaftlichen Beeinträchtigung, ist die Entwicklung neuroprotektiver und regenerativer Therapieansätze dringend notwendig. Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit wurde im Rahmen des Göttingen Research Association for Schizophrenia (GRAS) angefertigt. Sie beinhaltet zwei verwandte Themen: Erstens, einen neuen tierexperimentellen Ansatz zur Modellierung kognitiver Defizite der Schizophrenie, unter Berücksichtigung genetischer und umweltbezogener Faktoren. Zweitens, der Effekt von Erythropoietin (EPO) auf die Verbesserung höherer kognitiver Funktionen (Lernen und Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutiver Funktionen) bei Mäusen. Die Arbeit enthält ein Buchkapitel und drei Original-Erstautorpublikationen. Das Kapitel (El-Kordi et al., 2009) gibt einen aktuellen Überblick über vergangene, gegenwärtige und zukünftige Nagermodelle der Schizophrenie. Es unterstreicht die dringende Notwendigkeit valider und reliabler Tiermodelle dieser belastenden Erkrankung. Des Weiteren definiert es zum ersten Mal DSM Kriterien für Schizophrenie im Nagermodell. Auf dieser Basis entstand die erste Veröffentlichung (Radyushkin, El-Kordi et al., 2010), welche eine Complexin2 Null-Mutation (als genetischer Faktor) mit einer parietalen experimentellen Kryoläsion im Jugendalter (als Umweltfaktor) bei Mäusen kombiniert. Dieses Tiermodell brachte verschiedene Schizophrenie-relevante Phänotypen hervor. Die zweite Veröffentlichung (El-Kordi et al., 2009) demonstriert Effekte der EPO-Behandlung auf verschiedene kognitive Leistungen gesunder Mäuse. Es beleuchtet methodologische Ansätze zur Untersuchung dieser Funktionen bei Nagern. Basierend auf den daraus resultierenden Erkenntnissen wurde versucht, Einsicht über die Mechanismen der EPO-mediierten kognitiven Verbesserung zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde die kognitive Leistung transgener Mäuse (konstitutiv aktiver EPO-Rezeptor unter ?-CaMKII-Promotor) charakterisiert. Diese dritte Arbeit zeigt den kognitiven Effekt des selektiv überexprimierten EPO-Rezeptors in Hippokampus- und Kortex-Neuronen, welche für höhere Hirnleistungen hoch relevant sind (Sargin, El-Kordi et al., submitted).
Schlagwörter: Tiermodelle; Kognition; Neuroprotektion; Exekutivfunktionen; Aufmerksamkeit; Schizophrenie
