NOVEL APPROACHES TO MODELING AND TREATMENT OF COGNITIVE DEFICITS IN NEUROPSYCHIATRIC DISEASES

Abstract

Kognitive Defizite und Beeinträchtigungen höherer Hirnfunktionen sind die meist belastenden Aspekte neuropsychiatrischer Erkrankungen (z.B. Elvevag & Goldberg, 2000). Bis jetzt existieren keine zufriedenstellenden Therapien zur Behandlung kognitiver Störungen bei neuropsychiatrischen Erkrankungen (Stroup et al., 2006). In Anbetracht einer stetig alternden Gesellschaft in den Industrieländern und der damit verbundenen kognitiven und wirtschaftlichen Beeinträchtigung, ist die Entwicklung neuroprotektiver und regenerativer Therapieansätze dringend notwendig. Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit wurde im Rahmen des Göttingen Research Association for Schizophrenia (GRAS) angefertigt. Sie beinhaltet zwei verwandte Themen: Erstens, einen neuen tierexperimentellen Ansatz zur Modellierung kognitiver Defizite der Schizophrenie, unter Berücksichtigung genetischer und umweltbezogener Faktoren. Zweitens, der Effekt von Erythropoietin (EPO) auf die Verbesserung höherer kognitiver Funktionen (Lernen und Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutiver Funktionen) bei Mäusen. Die Arbeit enthält ein Buchkapitel und drei Original-Erstautorpublikationen. Das Kapitel (El-Kordi et al., 2009) gibt einen aktuellen Überblick über vergangene, gegenwärtige und zukünftige Nagermodelle der Schizophrenie. Es unterstreicht die dringende Notwendigkeit valider und reliabler Tiermodelle dieser belastenden Erkrankung. Des Weiteren definiert es zum ersten Mal DSM Kriterien für Schizophrenie im Nagermodell. Auf dieser Basis entstand die erste Veröffentlichung (Radyushkin, El-Kordi et al., 2010), welche eine Complexin2 Null-Mutation (als genetischer Faktor) mit einer parietalen experimentellen Kryoläsion im Jugendalter (als Umweltfaktor) bei Mäusen kombiniert. Dieses Tiermodell brachte verschiedene Schizophrenie-relevante Phänotypen hervor. Die zweite Veröffentlichung (El-Kordi et al., 2009) demonstriert Effekte der EPO-Behandlung auf verschiedene kognitive Leistungen gesunder Mäuse. Es beleuchtet methodologische Ansätze zur Untersuchung dieser Funktionen bei Nagern. Basierend auf den daraus resultierenden Erkenntnissen wurde versucht, Einsicht über die Mechanismen der EPO-mediierten kognitiven Verbesserung zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde die kognitive Leistung transgener Mäuse (konstitutiv aktiver EPO-Rezeptor unter ?-CaMKII-Promotor) charakterisiert. Diese dritte Arbeit zeigt den kognitiven Effekt des selektiv überexprimierten EPO-Rezeptors in Hippokampus- und Kortex-Neuronen, welche für höhere Hirnleistungen hoch relevant sind (Sargin, El-Kordi et al., submitted).