Einfluss von GnRH Analoga auf die Metastasierung humaner Mammakarzinomzellen in vitro und in vivo

Abstract

Das Mammakarzinom zählt zu den Tumorerkrankungen mit einem sehr starken Metastasierungsverhalten, wobei der Knochen als einer der Hauptangriffsorte für Metastasen gilt. Da 50 % der humanen Mammakarzinome eine Expression von GnRH Analoga aufweisen, ist eine direkte Rezeptor-vermittelte Therapie mit GnRH Analoga in diesen Karzinomzellen von großer Bedeutung. Es wurde gezeigt, dass GnRH Analoga in der Lage sind die Knochen-gerichtete Invasion von Mammakarzinomzellen in vitro zu hemmen. Die molekularen Mechanismen dieses Effekts sind jedoch weitgehend ungeklärt und wurden im Rahmen dieser Arbeit untersucht. Des Weiteren wurden die Wirkungen von GnRH Analoga auf die Metastasierung des Mammakarzinoms in vivo analysiert.Es konnte gezeigt werden, dass während der Kokultur von MCF-7 oder MDA-MB-231 Zellen mit Osteoblasten-ähnlichen Zellen eine Regulation bestimmter Metastasierungs-assoziierter Gene stattfindet. GnRH Analoga besitzen jedoch keinen Einfluss auf die veränderte Expression dieser Gene. Ein sehr deutlicher Effekt wurde im Bezug auf Faktoren des Knochenstoffwechsels erzielt. In HCC-70 Zellen, die sich als RANKL-positiv erwiesen, wurde während der Kokultur mit humanen Osteoblasten eine Regulation des RANKL/OPG-Systems ermittelt, die eine gesteigerte Knochenresorption zur Folge hat. Der Expressionsanstieg von RANKL während der Kokultur konnte durch Triptorelin (GnRH-I Agonist) inhibiert werden.In vivo wurden deutliche wachstumsinhibierende und antimetastatische Effekte von GnRH Analoga ermittelt. Im Knochen wurde die Metastasierung von MDA-MB-435 Zellen durch GnRH-I und GnRH-II Analoga signifikant gehemmt. Auch in der Lunge sowie im Bezug auf die Metastasierung von MDA-MB-231 Zellen zeigten sich tendenzielle Effekte.