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dc.contributor.advisor Göbbels, Sandra Dr. de
dc.contributor.author Pieper, Alexander de
dc.date.accessioned 2012-04-16T14:54:20Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:31Z de
dc.date.issued 2011-01-17 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ADE3-E de
dc.description.abstract Untersuchungen der Funktion des Kleinhirns mit Hilfe von Mausmutanten- NDRF regulier die Differenzierung und Axonentwicklung zerebellärer Korbzellen -Der zerebelläre Kortex besteht aus drei Hauptzelltypen, GABA-ergen Purkinje-Zellen (PZ), glutamatergen Körnerzellen (KZ) und verschiedenen Subtypen von zumeist GABA-ergen Interneuronen (IN), zu denen die Korb und Sternzellen der Molekularschicht sowie die Interneurone der Körnerzellschicht (KS-IN) gehören. Eine zentrale Aufgabe bei der Erforschung neuronaler Entwicklung ist die Identifizierung von Mechanismen, die die Spezifikation, Migration und terminale Differenzierung verschiedener Neuronentypen koordinieren. Die große Zahl geeigneter, natürlich vorkommender Mausmutanten sowie die Vielzahl bekannter, spezifischer Marker hat zu einem breiten Verständnis der Entwicklung zerebellärer KZ und PZ geführt. Neben weiteren, sind basiche Helix-loop-Helix-Transkriptionsfaktoren (bHLH-TF), wie MATH1 und NeuroD für die Generation und das Überleben von KZ von essenzieller Bedeutung, ohne dabei die Entwicklung von PZ oder IN zu beeinflussen. Die Entwicklung und Funktion GABA-erger zerebellärer IN ist bisher wesentlich weniger erforscht. Die wenigen, bisher bekannten Mausmutanten mit Entwicklungsdefekten in zerebellären IN führten hauptsächlich zur Identifikation von Transkriptionsfaktoren (MASH1, PTF1a, NGN2), die eher für die Determinierung eines GABA-ergen Zellschicksals und während der Migration von IN eine Rolle spielen, als für spätere, spezifische Differenzierungsstadien. Der bHLH-TF NDRF wird in postmitotischen Körner-, Stern- und Korbzellen exprimiert. Zur Analyse seiner Funktion für die Entwicklung des Zerebellums wurde NDRF mittels homologer Rekombination in embryonischen Stammzellen inaktiviert. Durch den Tod einiger KZ-Progenitoren, war die Dicke der zerebellären Körnerzellschicht in NDRF-Nullmutanten leicht reduziert. Trotzdem verlief die Entwicklung und Integration der KZ, die den Übergang vom späten Progenitorenstadium zur differenzierten KZ überlebten, in Abwesenheit von NDRF normal, was vermutlich mit einer kompensatorischen Funktion von NeuroD zu begründen ist. Im Gegensatz dazu waren die inhibitorischen IN der zerebellären Molekularschicht schwer und konstant betroffen. Ihre Anzahl war auf 31,4 % verglichen mit Kontrollen reduziert und die Expression interneuronaler Marker war verzögert (GAD1), bzw. fehlte nahezu komplett (Parvalbumin). Begleitet wurden diese Expressionsdefizite durch stark verlängerte Expression des frühen, unreifen Differenzierungsmarkers PAX2. Die dendritische Morphologie von Korb- und Sternzellen war während aller Entwicklungsphasen normal. Bezüglich der Axo- und Synaptogenese gab es aber große Unterschiede zwischen Korb- und Sternzellen. Während die Verteilung funktionaler, GAD2-positiver Sternzellsynapsen auf Purkinje-Zellen in Mutanten an P 25 normal war, waren Korbzellaxone deformiert und desorientiert und Pinceau-Synapsen fehlten gänzlich. An P 75 lagen die Korbzellaxone immer noch deformiert in der Molekularschicht vor, ohne funktionale Synapsen mit PZ zu bilden. Fehlende Inhibition von PZ durch Korbzellen in NDRF-Nullmutanten war von starken Defiziten im motorischen Lernen begleitet, ohne die grundlegenden motorischen Fähigkeiten der Tiere zu beeinflussen. Zusammengefasst implizieren diese Resultate eine wichtige Rolle für NDRF in der terminalen Differenzierung zerebellärer Molekularschicht-IN, vor allem aber für Korbzellen, da hier der NDRF-Verlust zu schweren Defiziten in der Axo- und Synaptogenese führte. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Untersuchungen der Funktion des Kleinhirns mit Hilfe von Mausmutanten de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Analysis of cerebellar function using mouse mutans de
dc.contributor.referee Brose, Nils Prof. Dr. de
dc.date.examination 2010-11-08 de
dc.subject.dnb 570 Biowissenschaften, Biologie de
dc.description.abstracteng Analysis of cerebellar function using mouse mutans- NDRF regulates differentiation and axon development of cerebellar basket cells -The cerebellar cortex is essentially comprised of three major neuronal subtypes, purkinje cells (PC), granule cells and several subtypes of interneurons including basket, stellate and golgi cells. Whereas PC and interneurons are GABAergic inhibitory neurons, granule cells use glutamate as their neurotransmitter.A crucial issue in neural development is the identification of mechanisms by which distinct types of neurons are specified, settled in their correct layers and differentiated. For granule cells the availability of specific markers and mouse mutants has led to a quite advanced understanding of their development. Among others, transcription factors like Math1 and NeuroD are necessary for the generation and survival of granule cells with little or no effects on PCs and interneurons. Development and function of cerebellar interneurons is less well understood. The few mouse mutants described with developmental alterations in those neurons rather identified transcription factors involved in determination of the GABAergic cell fate (like Heslike, MATH1, MASH1 and PTF1A) than in specific differentiation processes.The basic helix.loop-helix transcription factor NeuroD2 (NDRF) is expressed in postmitotic granule, stellate, and basket cells. To investigate its function in cerebellum development we inactivated the NeuroD2 gene in the mouse by homologous recombination in embryonic stem cells.The cerebellar granule cell layer of NeuroD2 null mutants was reduced in size. Nevertheless development and functional integration of those granule cells that accomplished the transition from the late precursor cell to a differentiated granule cell in the absence of NeuroD2 proceeded rather normal (most likely due to functional compensation by NeuroD). In contrast inhibitory interneurons were severely and constantly impaired. They were reduced in number to 1/3 and showed a severe delay in the expression of interneuronal marker antigens like GAD67 and Parvalbumin. This phenotypical alteration was accompanied by prolonged expression of the early interneuronal differentiation marker Pax2. Dendritic morphology was normal throughout all stages of development in both, stellate and basket cells. However, axo- and synaptogenesis showed pronounced differences between stellate and basket cells. Whereas stellate cells exhibited a normal distribution of GAD65 positive synapses at P25, axonal processes of basket cells and their pinceau synapses were nearly completely absent at this age. At P75 basket cell axonal processes had been developed further but still depicted a diffuse orientation, misshaped morphology and absence of synapse formation. Taken together the results suggest a important role for NeuroD2 in the differentiation of cerebellar cortical interneurons, especially basket cells, where the lack of NeuroD2 underlies severe deficits in axo- and synaptogenesis. de
dc.contributor.coReferee Hustert, Reinhold Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Nave, Klaus-Armin Prof. Dr. de
dc.subject.topic Biology (incl. Psychology) de
dc.subject.ger Zerebellum Interneurone Korbzellen Axonentwicklung Axon Inhibition zerebellärer Kortex de
dc.subject.eng cerebellum interneurons basket cells axon development inhibition cerebellar cortex de
dc.subject.bk 42.63 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2770-1 de
dc.identifier.purl webdoc-2770 de
dc.affiliation.institute Biologische Fakultät inkl. Psychologie de
dc.subject.gokfull W de
dc.identifier.ppn 657920983 de

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