Inhibition of Hox function by the cell cycle regulator geminin
Inhibition der Hox-Funktion durch den Zellzyklus-Regulator Geminin
Lingfei Luo
Doctoral thesis
Date of Examination:
2004-10-25
Date of issue:
2004-11-16
Advisor:
Kessel, Michael Prof. Dr.
Referee:
Kessel, Michael Prof. Dr.
Referee:
Jäckle, Herbert Prof. Dr.
Referee:
Pieler, Tomas Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ADE4-C
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Name:
luo.pdf
Size:
43,7 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
Abstract
English
In the work, I have shown that murine Geminin associates transiently with members of the Hox-repressing Polycomb complex dependent on the cell cycle, with the chromatin of Hox regulatory DNA elements, and with Hox proteins. Gain- and loss-of-function experiments in the chick neural tube demonstrate that Geminin modulates the anterior boundary of Hoxb9 transcription, indicating a Polycomb-like activity. The interaction between Geminin and Hox homeodomains blocks the binding of Hox proteins to DNA, inhibits the Hox dependent transcriptional activation of reporter and endogenous downstream target genes, and displaces Cdt1 from its complex with Geminin. Thus, the work suggests that Geminin is involved in two processes controlled by multiprotein complexes. One is the specification of cellular identity during embryogenesis, which is controlled by Hox proteins and the Polycomb complex, including Scmh1. The other is the replication initiation of DNA during the cell cycle, which is controlled by ORC, Cdc6, Cdt1, and MCM complex. The participations of Geminin in these two processes are competitive with each other. Therefore, by establishing this competitive regulation, Geminin functions as a coordinator between developmental and proliferative control.
Keywords: Inhibition; Geminin; Polycomb; Hox; Cell Cycle; Embryogenesis
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In dieser Arbeit habe ich gezeigt, dass das murine Geminin transient mit den Mitgliedern des Hox-repremierenden Polycomb-Komplexes in Abhängigkeit vom. Zellzyklus, mit dem Chromatin Hox-regulatorscher DNA-Elemente und mit Hox-Proteinen assoziiert. Funktionsgewinn und verlust Experimente im Hühnerneuralrohr haben gezeigt, dass Geminin die anteriore Grenze der Hoxb9-Transkription moduliert, was auf eine Polycomb-ähnliche Aktivität hindeutet. Die Interaktion zwischen Geminin und der Hox-Homeodomäne inhibiert die DNA-Bindung der Hox-Proteine, die Hox-abhängige Transkriptionsaktivierung von Reporter-und endogenen Zielgenen und entfernt Cdt1 aus dem Komplex mit Geminin. Daher deutet diese Arbeit daraufhin, dass Geminin an zwei Prozessen, die von Multiproteinkomplexen gesteuert werden, beteiligt ist. Auf der einen Seite steht die Spezifikation von zellulären Identitäten während der Embryogenese, welche von Hox-Proteinen und dem Polycomb-Komplex, Scmh1 eingeschlossen, kontrolliert wird. Auf der anderen Seite wird die Initiation der DNA-Replikation während des Zellzyklusses, durch ORC, Cdc6, Cdt1 und den MCM-Komplex kontrolliert. Die Beteiligung von Geminin an diesen beiden Prozessen ist kompetetiv. Durch die Etablierung dieser kompetetiven Regulation fungiert Geminin als Koodinator zwischen Entwichlungs- und Proliferationskontrolle.
Schlagwörter: Inhibition; Geminin; Polycomb; Hox; Zellzyklus; Embryogenese
