Genetic variants of EPO and EPOR influence cognitive core features of schizophrenia

Abstract

Einleitung: Die positive Wirkung von Erythropoietin (Epo), ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, auf die kognitive Leistung ist bereits seit längerem bekannt, jedoch wurde dieser Effekt nahezu ebenso lang durch die Steigerung des Hämoglobinlevels erklärt. Selbst nach der Entdeckung von Epo und seinem Rezeptor (EpoR) im Gehirn hat es Jahre gedauert, bis mögliche direkte Effekte von Epo auf das Gehirn in in vivo Experimenten untersucht wurden. Eine große Anzahl präklinischer Studien folgte, die sich hauptsächlich mit dem Nutzen von Epo als neuroprotektives Mittel beschäftigten. Letztendlich haben klinische Studien mit schizophrenen Patienten sowie Patienten, die an chronischer Multipler Sklerose leiden, und mit Frühgeborenen gezeigt, dass die Behandlung mit Epo zu einer besseren kognitiven Leistung führte, insbesondere hinsichtlich Verarbeitungsgeschwindigkeit und Kurzzeitgedächtnisleistung. Daher wird davon ausgegangen, dass Epo eine wichtige Rolle bei der Neuroplastizität und höheren Hirnfunktionen einnimmt. Auf der Grundlage dieser Befunde wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Funktion des Epo/EpoR-Systems ebenfalls nachweisbar ist durch genetische Marker der enkodierenden Gene (EPO und EPOR). Methode: Diese Hypothese wurde mit Hilfe der GRAS (Göttingen Research Association for Schizophrenia) Daten Kollektion überprüft, welche eine einzigartige Basis darstellt, um Phänotyp-basierte genetische Assoziationsstudien (PGAS) durchzuführen. GRAS beinhaltet über 1000 Patienten mit der Diagnose Schizophrenie bzw. Schizoaffektive Störung gemäß DSM-IV. DNA Proben der GRAS Patienten wurden genotypisiert hinsichtlich genetischer Polymorphismen in EPO und EPOR. Für die statistischen Analysen wurden Alter, neuroleptische Medikation, negative Symptome und die Dauer der Erkrankung als Kovariaten eingesetzt. Zudem wurde der Einfluss genetischer Varianten von EPO/EPOR auf die Impulsivität der Patienten getestet, da in einem transgenen Mausmodell mit einem konstitutiv aktivem EPOR (cEPOR) im postnata len Vorderhirn die kognitive Überlegenheit dieser Mäuse einherging mit einer gesteigerten Impulsivität. Ergebnis: Die Genotyp-Phänotyp Analyse schizophrener Patienten hinsichtlich höherer kognitiver Leistung ergab signifikante Assoziationen von EPO/EPOR Varianten mit Verarbeitungsgeschwindigkeit und verbalem Gedächtnis. Zudem konnte ein Interaktionseffekt zwischen den beiden Genen gezeigt werden. Wie bereits im Tiermodell beobachtet, konnte in jenen EPOR Gruppen, die eine bessere kognitive Leistung erbrachten, eine signifikant höhere Impulsivität nachgewiesen werden als in den kognitiv schlechteren Gruppen. Schlussfolgerung: Die Daten zeigen, dass genetische Varianten des EPO/EPOR Systems den kognitiven und behavioralen Phänotyp schizophrener Patienten beeinflussen. Der Interaktionseffekt der untersuchten genetischen Marker ermöglicht Rückschlüsse über das molekulare Zusammenspiel von EPO und EPOR in Hinsicht auf höhere Kognition und impulsives Verhalten.