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Genetic variants of EPO and EPOR influence cognitive core features of schizophrenia

dc.contributor.advisorEhrenreich, Hannelore Prof. Dr. Dr.de
dc.contributor.authorFriedrichs, Heidide
dc.date.accessioned2012-04-16T14:54:36Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:37Zde
dc.date.issued2011-03-18de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ADF7-2de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-441
dc.description.abstractEinleitung: Die positive Wirkung von Erythropoietin (Epo), ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, auf die kognitive Leistung ist bereits seit längerem bekannt, jedoch wurde dieser Effekt nahezu ebenso lang durch die Steigerung des Hämoglobinlevels erklärt. Selbst nach der Entdeckung von Epo und seinem Rezeptor (EpoR) im Gehirn hat es Jahre gedauert, bis mögliche direkte Effekte von Epo auf das Gehirn in in vivo Experimenten untersucht wurden. Eine große Anzahl präklinischer Studien folgte, die sich hauptsächlich mit dem Nutzen von Epo als neuroprotektives Mittel beschäftigten. Letztendlich haben klinische Studien mit schizophrenen Patienten sowie Patienten, die an chronischer Multipler Sklerose leiden, und mit Frühgeborenen gezeigt, dass die Behandlung mit Epo zu einer besseren kognitiven Leistung führte, insbesondere hinsichtlich Verarbeitungsgeschwindigkeit und Kurzzeitgedächtnisleistung. Daher wird davon ausgegangen, dass Epo eine wichtige Rolle bei der Neuroplastizität und höheren Hirnfunktionen einnimmt. Auf der Grundlage dieser Befunde wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Funktion des Epo/EpoR-Systems ebenfalls nachweisbar ist durch genetische Marker der enkodierenden Gene (EPO und EPOR). Methode: Diese Hypothese wurde mit Hilfe der GRAS (Göttingen Research Association for Schizophrenia) Daten Kollektion überprüft, welche eine einzigartige Basis darstellt, um Phänotyp-basierte genetische Assoziationsstudien (PGAS) durchzuführen. GRAS beinhaltet über 1000 Patienten mit der Diagnose Schizophrenie bzw. Schizoaffektive Störung gemäß DSM-IV. DNA Proben der GRAS Patienten wurden genotypisiert hinsichtlich genetischer Polymorphismen in EPO und EPOR. Für die statistischen Analysen wurden Alter, neuroleptische Medikation, negative Symptome und die Dauer der Erkrankung als Kovariaten eingesetzt. Zudem wurde der Einfluss genetischer Varianten von EPO/EPOR auf die Impulsivität der Patienten getestet, da in einem transgenen Mausmodell mit einem konstitutiv aktivem EPOR (cEPOR) im postnata len Vorderhirn die kognitive Überlegenheit dieser Mäuse einherging mit einer gesteigerten Impulsivität. Ergebnis: Die Genotyp-Phänotyp Analyse schizophrener Patienten hinsichtlich höherer kognitiver Leistung ergab signifikante Assoziationen von EPO/EPOR Varianten mit Verarbeitungsgeschwindigkeit und verbalem Gedächtnis. Zudem konnte ein Interaktionseffekt zwischen den beiden Genen gezeigt werden. Wie bereits im Tiermodell beobachtet, konnte in jenen EPOR Gruppen, die eine bessere kognitive Leistung erbrachten, eine signifikant höhere Impulsivität nachgewiesen werden als in den kognitiv schlechteren Gruppen. Schlussfolgerung: Die Daten zeigen, dass genetische Varianten des EPO/EPOR Systems den kognitiven und behavioralen Phänotyp schizophrener Patienten beeinflussen. Der Interaktionseffekt der untersuchten genetischen Marker ermöglicht Rückschlüsse über das molekulare Zusammenspiel von EPO und EPOR in Hinsicht auf höhere Kognition und impulsives Verhalten.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleGenetic variants of EPO and EPOR influence cognitive core features of schizophreniade
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedGenetische Varianten von EPO und EPOR beeinflussen kognitive Merkmale der Schizophreniede
dc.contributor.refereeEhrenreich, Hannelore Prof. Dr. Dr.de
dc.date.examination2011-02-21de
dc.subject.dnb150 Psychologiede
dc.description.abstractengIntroduction: Erythropoietin (Epo), a hematopoietic growth factor, has long been observed to improve cognition but this effect was attributed to the increase in hemoglobin levels. Even after the discovery of Epo and Epo receptor (EpoR) in brain, it lasted for years until potential direct Epo effects on the brain were explored by in vivo experiments. A large number of preclinical studies followed, essentially devoted to employment of Epo as a neuroprotective agent. Ultimately, clinical trials on patients with schizophrenia or chronic progressive multiple sclerosis as well as on extremely preterm infants, all demonstrating improved cognitive outcome upon Epo treatment, particularly of speed of processing/short-term memory, strongly suggested to consider this growth factor as an important player in neuroplasticity and higher cognition. It was thus hypothesized that a respective relevance of the Epo/EpoR system would also be reflected by genetic variations within the encoding genes (EPO and EPOR). Methods: For addressing this hypothesis, the GRAS (Göttingen Research Association for Schizophrenia) data collection was used, providing a thus far unique ground for phenotype-based genetic association studies (PGAS). GRAS comprises >1000 patients diagnosed with schizophrenia or schizoaffective disorder according to DSM-IV. DNA samples of GRAS patients were genotyped for genetic polymorphisms of the EPO and EPOR genes. For the subsequent statistical analyses, age, antipsychotic medication, negative symptoms, and duration of disease were used as covariates. Also, since in a transgenic mouse model with a constitutively active form of EPOR (cEPOR) in the postnatal mouse forebrain, a superior cognitive performance came with a price of enhanced impulsivity, it should be explored whether or not genetic markers of EPO/EPOR are associated with impulsivity in humans. Results: Genotype-phenotype analyses in schizophrenic patients, targeting higher cognition, revealed significant associations of EPO/EPOR variants with processing speed/verbal learning and memory. Interestingly, an interaction effect of the two markers was also detected. In humans, like before already seen in a transgenic mouse model, EPOR-related improved cognition comes at the price of higher impulsivity. Conclusions: The data show that genetic variants of the EPO/EPOR system influence the cognitive and behavioral phenotype of schizophrenic individuals. The interaction effect of these genetic variants may be a useful tool to provide mechanistic insight into the molecular interplay between EPO and EPOR regarding higher cognition and impulsive behavior.de
dc.contributor.coRefereeGibbons, Henning Prof. Dr.de
dc.subject.topicBiology (incl. Psychology)de
dc.subject.gerSchizophreniede
dc.subject.gerErythropoietinde
dc.subject.gerEPOde
dc.subject.gerEPORde
dc.subject.gergenetische Markerde
dc.subject.gerKognitionde
dc.subject.gerGRASde
dc.subject.engschizophreniade
dc.subject.engerythropoietinde
dc.subject.engEPOde
dc.subject.engEPORde
dc.subject.enggenetic markersde
dc.subject.enggenotype-phenotype analysesde
dc.subject.engcognitionde
dc.subject.engGRASde
dc.subject.bk77.7de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2885-0de
dc.identifier.purlwebdoc-2885de
dc.affiliation.instituteBiologische Fakultät inkl. Psychologiede
dc.subject.gokfullFHB 300: Schizophrenie, Paranoia {Psychopathologie}de
dc.identifier.ppn662805682de


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