Modulation of Histone Deacetylases Attenuates the Pathogenesis of Alzheimer's disease

Abstract

ZusammenfassungWir haben noch nicht gelernt, wie wir lernen. Die molekularen und physiologischen Mechanismen, die den Prozess der Kognition steuern, sind immer noch ein Rätsel. Dies schränkt uns auch stark in unserer Fähigkeit ein, den kognitiven Erkrankungen entgegenzuwirken. Angesichts einer alternden Weltbevölkerung ist es von großer Bedeutung, wirksame therapeutische Mittel gegen altersbedingte neuro-degenerative Erkrankungen wie Demenz und Alzheimer-Krankheit (AD) zu finden.Frühere Studien haben gezeigt, dass der Prozess der Gedächtnisbildung mit der Regulation der Genexpression im Gehirn einhergeht. Neben den Genen werden auch einige Schlüssel-Proteine durch post-translationale Modifikationen während des Erwerbs und der Konsolidierung neuer Erinnerungen differentiell reguliert. Ein solcher Mechanismus ist die Acetylierung und Deacetylierung von Histonen. Diese Histon-Modifikationen spielen in der epigenetischen Regulation der Genexpression eine entscheidende Rolle. Die Acetylierung von Histonen erfüllt spezifische Funktionen und kann durch Umweltreize moduliert werden. Dieses Konzept wird der "Histon-Code" genannt. Dabei wird die Histonacetylierung, die für die Gedächtnis-Konsolidierung von Vorteil ist, durch Histonacetyltransferasen (HAT) und Histon-Deacetylasen (HDAC) reguliert. Diese Arbeit zeigt, dass eine Erhöhung der Histonacetylierung durch HDAC-Inhibition die Kognition im AD-Mausmodell verbessert. Dies beinhaltet insb! esondere die erhöhte Expression der Gene, die bei der Gedächtnisbildung von Bedeutung sind. Allerdings zeigte die HDAC-Inhibition keine Auswirkungen auf die β-Amyloid-Pathologie. So könnte bei Alzheimer-Patienten eine kognitive Verbesserung unabhängig von der laufenden Pathologie sein und die HDAC-Inhibition könnte die kognitive Regeneration bei AD signifikant begünstigen.Neben der Histon-Acetylierung, wird die Deacetylierung von Lysinen zytoplasmatischer Proteine durch HDACs katalysiert. Ein klassisches Beispiel für eine solche Lysin-Deacetylase ist HDAC6. Es ist bekannt, dass HDAC6 mit zytoplasmatischen Substraten wie α-Tubulin, einem Bestandteil von Mikrotubuli, und Hsp90, einem molekularen Chaperon, reagiert. Durch seine Wirkung auf α-Tubulin, hat sich gezeigt, dass HDAC6 an der negativen Regulierung des mikrotubulären Transports essentieller zellulärer Bestandteile beteiligt ist. So ist unter anderem der mikrotubuläre Transport von Mitochondrien bei AD und der anderer Cargo-Proteine in neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington betroffen. Daher könnte die Inhibierung des HDAC6 sich positiv auf solche neurodegenerativen Krankheiten auswirken.Die hier präsentierten Daten zeigen, dass HDAC6 als zytoplasmatisches Protein keinen Einfluss auf die Genexpression im Gehirn hat. Der Verlust des HDAC6 erwies sich als vorteilhaft für das räumliche Gedächtnis bei Mäusen. Darüber hinaus wurde gefunden, dass ein Fehlen von HDAC6 im transgenen AD-Mausmodell die Kognition signifikant verbessert, ohne Einfluss auf die β-Amyloid-Pathologie zu haben. Anschließende Analysen ergaben, dass der Verlust der HDAC6 Aktivität die Beeinträchtigung des mitochondrialen Trafficking möglicherweise durch die Zunahme der α-Tubulin-Acetylierung verhindert. Dies zeigt, dass HDAC6 eine vielversprechende Rolle bei der Suche nach Therapiemöglichkeiten einnehmen könnte, um die kognitive Beeinträchtigungen bei AD abzuschwächen.Zusammengenommen zeigen die Daten in dieser Dissertation, dass die Inhibition der HDACs, insbesondere des HDAC6, sehr nützlich gegen Neurodegeneration sein könnte.