Function of MCPH1 in Neurogenesis

Abstract

Primäre Mikrozephalie (MCPH) ist eine autosomal-rezessive Krankheit, die charakterisiert ist durch eine kleine Gehirngröße, wobei der zerebrale Kortex am stärksten betroffen ist. MCPH wird verursacht durch Mutationen in einem von sieben MCPH Genen: Microcephalin, WDR62, CDK5RAP2, CEP152, ASPM, CENPJ und STIL. Alle MCPH Genprodukte interagieren mit den Zentrosomen, entweder während des gesamten Zellzyklus oder spezifisch während der Mitose. Darüber hinaus wurde für MCPH1, das von Microcephalin kodiert wird, eine Funktion in der DNA-Schadensantwort und Chromosomenkondensation gezeigt. Es ist jedoch nicht bekannt, welche Funktion von MCPH1 in der Gehirnentwicklung eine wichtige Rolle spielt. Ziel dieser Studie war es die Funktion von MCPH1 in der Entwicklung des zentralen Nervensystems zu untersuchen. Es wurden daher knockout-Mäuse von Mcph1 generiert. Die Mcph1-mutierten Mäuse zeigen Mikrozephalie aufgrund fehlerhafter embryonaler Entwicklung des zerebralen Kortex. Die Deletion von Mcph1 hat keinen Einfluss auf die Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen, aber beeinträchtigt ihre Selbsterneuerungskapazität. Die Mcph1-mutanten neuronalen Vorläuferzellen zeigen einen erhöhten Zellzyklusaustritt, welches eine gestörte Zellteilungsart andeutet. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von Mcph1 neuronale Vorläuferzellen zur neurogenen asymmetrischen Zellteilung treibt. Mcph1-defiziente neuronal Vorläuferzellen zeigen eine verminderte zentrosomale Lokalization von Chk1 in der G2-phase des Zellzyklus. Zentrosomal lokalisiertes Chk1 verhindert einen Eintritt in die Mitose durch temporäre negative Regulation von Cdc25B und Cdk1. Mcph1-defiziente Zellen aktivieren frühzeitig Cdk1 und leiten einen vorzeitigen Eintritt in die Mitose ein, was zu einer Entkopplung des Zellzyklus vom zentrosomalen Zyklus zur Folge hat. Diese Entkopplung führt zu Defekten der mitotischen Spindeln und Apoptose aufgrund von mitotischen Versagens. Darüber hinaus können Defekte in der Ausrichtung der mitotischen Spindeln die Zellteilungsebene von neuronalen Vorläuferzellen beeinflussen, was zu einer Neigung zur neurogenen asymmetrischen Zellteilung führt. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass MCPH1 die Zellteilungsart neuronaler Vorläuferzellen durch Regulation des zentrosomalen Chk1-Cdc25B-Signalweges zum mitotischen Eintritt beeinflusst. MCPH1 spielt eine wichtige Rolle zur Bestimmung der Anzahl neuronale Vorläuferzellen und zur ausreichenden Neuronenproduktion während der embryonalen Neurogenese.