Wirkung schwerer Ionen auf strahlenresistente und strahlensensitive Tumorzellen

Abstract

Die Ursachen unterschiedlicher Strahlensensitivität der Zellen gegenüber ionisierender Strahlung sind bis heute nicht vollständig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die erhöhte Strahlensensitivität in bezug auf den reproduktiven Zelltod häufig mit einer erhöhten chromosomalen Sensitivität korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde deshalb neben der Zellinaktivierung, auch die Induktion von strukturellen Chromosomenaberrationen nach Bestrahlung mit Kohlenstoffionen verschiedener Energien (100 MeV/u, 200 MeV/u, 400 MeV/u und im ausgedehnten Bragg Peak) im Vergleich zur 200 kV-Röntgenstrahlung untersucht. Zusätzlich wurden auch die an der DNA-PK-abhängigen NHEJ-Reparatur beteiligten Proteine (DNA-PKCS, Ku 70 und Ku 86) untersucht. Als Modellsystem wurden zwei etablierte Tumorzelllinien (WiDr und MCF-7) ausgewählt, die eine unterschiedliche intrinsische Strahlensensitivität gegenüber der Röntgenstrahlung haben. Die nach Röntgenstrahlung beobachtete unterschiedliche intrinsische Strahlensensitivität der analysierten Tumorzellen blieb auch nach Bestrahlung mit Kohlenstoffionen für alle biologischen Endpunkte vorhanden. Die RBW für den strahleninduzierten klonogenen Zelltod stieg mit steigendem LET von Kohlenstoffionen bei beiden Tumorzelllinien an. Der strahleninduzierte Zelltod wurde vor allem durch den reproduktiven Zelltod verursacht. Beide Strahlenarten induzierten in den untersuchten Tumorzellen nur selten (< 12 %) den apoptotischen Zelltod. Die Häufigkeiten instabiler als auch stabiler Chromo-somenaberrationen stiegen mit höherem LET an. Nach Bestrahlung mit Kohlenstoffionen wurde außerdem ein hohes Vorkommen von komplexen Aberrationen, vor allem Insertionen, beobachtet. Die Verteilungsmuster der verschiedenen Aberrationstypen und die Dosis-Effekt-Beziehungen der analysierten Chromosomenaberrationen ließen Rückschlüsse auf die Rolle der Chromosomen-Domänentopologie bzw. der Chomatinstruktur für die Strahlenreaktion der unter-suchten Zellen zu. Die Clusterbildung in beiden Tumorzelllinien war sowohl nach Röntgenbestrahlung als auch nach Bestrahlung mit Kohlenstoffionen mit der Clusterbildung in normalen Epithelzellen vergleichbar. Dies deutet daraufhin, dass in den untersuchten Tumorzellen die NHEJ-Reparatur normal verläuft und die Ursachen der unterschiedlichen Strahlensensitivität woanders zu suchen sind. Die intrinsische Strahlensensitivität scheint aus einem Zusammenwirken mehrerer Faktoren zu resultieren. Eine signifikante Rolle spielen dabei neben der Reparatureffizienz auch die Verteilung und die Art des initialen Schadens sowie die Struktur und die geometrische Verteilung der Chromosomen-Domänen.