Struktur und Biosynthese von Collinolacton aus Streptomyces sp. und Beiträge zum Screening neuer Wirkstoffe

Hoffmann, Luise

dc.contributor.advisor	Grond, Stephanie PD Dr.	de
dc.contributor.author	Hoffmann, Luise	de
dc.date.accessioned	2006-10-16T15:07:21Z	de
dc.date.accessioned	2013-01-18T10:33:07Z	de
dc.date.available	2013-01-30T23:51:22Z	de
dc.date.issued	2006-10-16	de
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AEA6-0	de
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2054
dc.description.abstract	Das Cyclodecatrien Collinolacton ist ein neuer mikrobieller Naturstoff aus dem Stamm Streptomyces sp. Gö 40/10 und repräsentiert eine bisher nicht bekannte chemische Substanzklasse. Die Strukturaufklärung gelang mit Hilfe von spektroskopischen Methoden (1D/2D-NMR, HR-ESI-MS, IR, UV) und ergab die einzigartige Kombination einer 7-10-6 Cyclodecatrien-Struktur mit Hydroxygruppe, Ethyl-Seitenkette und zweier Lactone. Collinolacton liegt als Rotamerengemisch bezüglich einer Doppelbindung im Verhältnis von 4:1 vor. Anhand der Zufütterung [13C]-markierter Vorläufermoleküle zum Produzentenstamm, Fermentation in 18O2 angereicherter Atmosphäre und NMR-spektroskopischer Analyse des Naturstoffs wurde der polyketidbiosynthetische Ursprung aller in Collinolacton enthaltenen Kohlenstoff- und Sauerstoffatome bewiesen. Die Untersuchungen weisen auf einen Biosyntheseweg hin, auf dem ausgehend von einer PKS-Nonaketid-Kette einen Macrolactonring entsteht, der eine bisher unbekannte Umlagerung der Doppelbindungen zum tricyclischen System erfährt. Durch Oxidation einer Baeyer-Villiger Oxygenase geschieht eine Erweiterung zum interessanten 7-Ring Lacton. Erfolgreiche Derivatisierungsexperimente lieferten sieben weitere Vertreter der neuen Substanzklasse. Vier veresterte Derivate zeigen eine ungewöhnliche Wirkung auf Mikrotubuli (monoastrale Phänotyp-Bildung), cytotoxische und cytostatische Aktivität.Die bisher unbekannte Biosynthese von 1-O-Benzoyl-α-L-rhamnopyranosid aus Streptomyces griseoviridis (Stamm Tü 3634) wurde mit Methoden der Naturstoffchemie erfolgreich untersucht. Fütterung von [1,7-13C2]Shikimat konnte erstmals zeigen, dass die Startereinheit Benzoesäure direkt aus Shikimat hervorgeht. Damit wurde der bei Pflanzen übliche Biosyntheseweg über Prephenat und Phenylalanin ausgeschlossen.In einem Verbundprojekt wurden insgesamt 15 Stämme extremophiler Mikroorganismen einem chemischen Screening untersucht. Für drei ausgewählte Stämme wurden Fermentationen im großen Maßstab (10 50 L) durchgeführt. Isolierung und Strukturaufklärung der Inhaltsstoffe führte zu einer neuen und verschiedenen literaturbekannten Substanzen.	de
dc.format.mimetype	application/pdf	de
dc.language.iso	ger	de
dc.rights.uri	http://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html	de
dc.title	Struktur und Biosynthese von Collinolacton aus Streptomyces sp. und Beiträge zum Screening neuer Wirkstoffe	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Structure and biosynthesis of collinolactone from Streptomyces sp. and contributions to the screening of new active agents	de
dc.contributor.referee	Zeeck, Axel Prof. Dr.	de
dc.date.examination	2006-05-03	de
dc.subject.dnb	540 Chemie	de
dc.description.abstracteng	The cyclodecatrien collinolactone is a new microbial natural product from Streptomyces sp. Gö 40/10 and represents a hitherto unknown chemical class of substances. The structure elucidation was performed with modern spectroscopic methods (1D/2D-NMR, HR-ESI-MS, IR, UV) and revealed the unique combination of a 7-10-6-cyclodecatrien structure with a hydroxyl group, an ethyl side chain, and two lactones. Collinolactone exists as a mixture of two rotamers of a double bond in the ratio of 4:1. By feeding [13C]-labelled precursors to the producing strain, fermentation under 18O2 rich atmosphere and NMR-spectroscopic analysis of the natural product the polyketide biosynthetic origin of all carbon and oxygen atoms in the collinolactone skeleton was proven. These studies suggests a biosynthetic pathway starting from the formation of a nonaketide via PKS and macrolactonization, followed by a so far unkown rearrangement of the double bonds under formation of the tricyclic skeleton, and finally introduction of one oxygen via a Baeyer-Villiger oxygenase, forming the seven-memebered lactone. Successful derivatizations resulted in seven more compounds of this new chemical class. Four ester derivatives showed an unusual action to the microtubules (mono-astral spindles), cytotoxic and cytostatic activity.The hitherto unknown biosynthesis of 1-O-benzoyl α-L-rhamnopyranoside from Streptomyces griseoviridis (Stamm Tü 3634) were analyzed successfully by methods of natural product chemistry. Feeding experiments with [1,7-13C2]shikimic acid it was clearly showed for the first time that the starter unit benzoic acid originates directly from shikimate, and therewith, the plant-like pathway via prephenate and phenylalanine could be excluded.In a research project 15 strains of extremophilic microorganisms were analyzed in a chemical screening. Three selected strains were fermented in large scales (10 50 L). Isolation and structure elucidation of the compounds led to one new and various known substances.	de
dc.contributor.coReferee	Diederichsen, Ulf Prof. Dr.	de
dc.subject.topic	Mathematics and Computer Science	de
dc.subject.ger	Streptomyceten	de
dc.subject.ger	extremophile Mikroorganismen	de
dc.subject.ger	Naturstoffe	de
dc.subject.ger	chemisches Screening	de
dc.subject.ger	Sekundärmetaboliten	de
dc.subject.ger	Biosynthese	de
dc.subject.ger	Collinolacton	de
dc.subject.ger	NMR	de
dc.subject.ger	Strukturaufklärung	de
dc.subject.ger	Polyketide	de
dc.subject.ger	Rotamere	de
dc.subject.ger	Baeyer-Villiger-Monooxygenase	de
dc.subject.ger	Cyclodecatrien	de
dc.subject.ger	monoastraler Spindeltyp	de
dc.subject.ger	1-O-Acylrhamnopyranoside	de
dc.subject.ger	Shikimisäure Biosyntheseweg	de
dc.subject.eng	streptomycetes	de
dc.subject.eng	extremophilic microorganisms	de
dc.subject.eng	natural products	de
dc.subject.eng	chemical screening	de
dc.subject.eng	secondary metabolites	de
dc.subject.eng	biosynthesis	de
dc.subject.eng	collinolactone	de
dc.subject.eng	NMR	de
dc.subject.eng	structure elucidation	de
dc.subject.eng	polyketides	de
dc.subject.eng	rotamers	de
dc.subject.eng	Baeyer-Villiger monooxygenase	de
dc.subject.eng	cyclodecatrien	de
dc.subject.eng	mono-astral spindle	de
dc.subject.eng	1-O-acylrhamnopyranosides	de
dc.subject.eng	shikimi pathway	de
dc.subject.bk	35.50	de
dc.subject.bk	35.25	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1297-3	de
dc.identifier.purl	webdoc-1297	de
dc.affiliation.institute	Fakultät für Chemie	de
dc.subject.gokfull	SUF 000: Strukturchemie organischer Verbindungen {Organische Chemie}	de
dc.identifier.ppn	523821956	de

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