Funktionelle Charakterisierung der synaptischen Transmission in APP/APLP1/APLP2-defizienten Mäusen

Abstract

APP (Amyloid Precursor Protein) und APLP (Amyloid Precursor Like Protein) sind homologe Proteine, deren physiologische Funktion nur sehr unvollständig geklärt ist. Die Proteinfamilie ist synaptisch lokalisiert und wird durch Sekretasen in ähnlicher Weise prozessiert. Einem Spaltprodukt des APP, dem Aβ, wird eine Schlüsselrolle in der Entstehung der Alzheimer-Krankheit zugeordnet. In der vorliegenden Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass alle Mitglieder der APP-Familie einen Einfluss auf die synaptische Transmission haben. Wir untersuchten APP/APLP1/APLP2-Triple-Knockout-Mäuse mittels der patch-clamp-Technik auf Veränderungen der synaptischen Transmission, indem wir hippocampale exzitatorische Neuronen autaptisch kultivierten. Die dreifache Mutation führte zu einer Erhöhung der synaptischen Stärke, die sich insbesondere in einer Vergrößerung der Amplitude und Ladung der evozierten exzitatorischen postsynaptischen Ströme sowie einer Veränderung der Synapsenzahl äußerte. Unsere Experimente stützen die Hypothese, dass APP und APLP die synaptische Funktion durch Regulation der Synapsenzahl entwicklungsabhängig modulieren können. In einem frühen Stadium der Hirnentwicklung wirkt sich das Fehlen von APP und APLP auf die Synapsenzahl aus, indem Synapsen wahrscheinlich schneller gebildet werden, während mit Maturation des Hirns der Einfluss der Proteine auf die Synapsenbildung abnimmt und wahrscheinlich in der Synapsenerhaltung eine größere Rolle spielt.