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Bax-Inhibitor-1-vermittelte Neuroprotektion

dc.contributor.advisorKermer, Pawel PD Dr.de
dc.contributor.authorSiedenberg, Sandrade
dc.date.accessioned2012-04-16T17:22:13Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:49Zde
dc.date.issued2007-03-05de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AF31-0de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-696
dc.description.abstractBI-1 (Bax-Inhibitor-1) konnte in Hefen, Pflanzen und verschiedenen Säugetierzellen vorwiegend als anti-apoptotisches Protein charakterisiert werden.Um die Funktion von BI-1 in Neuronen zu untersuchen, wurde sowohl HA- als auch GFP-getaggtes BI-1 transient und stabil in CSM14.1- (nigro-striatale Rattenzelllinie) und SH-SY5Y-Zellen (humane Neuroblastomzelllinie) überexprimiert.Überraschenderweise zeigte sich nach Bax-induzierter Apoptose kein verbessertes Überleben von transient BI-1-exprimierenden Zellen. Im Gegensatz dazu konnte nach stabiler Überexpression von BI-1, wobei sich ein gleichmäßiges BI-1-Expressionsmuster zeigte, ein neuroprotektiver Effekt abhängig vom Zelltodstimulus belegt werden. BI-1 konnte in beiden neuronalen Zelllinien vor ER-Stress durch den Ca2+-ATPase-Inhibitor Thapsigargin schützen, während Mitochondrien-assoziierter Zelltod, ausgelöst durch den Kinaseinhibitor Staurosporin nicht inhibiert werden konnte. Außerdem zeigte sich im Rahmen eines Modells zur Induktion eines Ischämie-ähnlichen Zustands durch den Entzug von Sauerstoff und Glukose bzw. Serum ebenfalls ein neuroprotektiver Effekt von BI-1.Eine Betrachtung der subzellulären Lokalisation von BI-1 hat zusätzlich ergeben, dass BI-1 vorwiegend mit dem ER und dem perinukleären Randsaum, jedoch nicht mit den Mitochondrien assoziiert ist.Zusammenfassend zeigt sich, dass eine im ER lokalisierbare BI-1-Expression auf niedrigem Niveau neuroprotektiv gegenüber ER-assoziiertem Zelltod und Ischämie wirkt. BI-1 ist somit ein interessantes Kandidatengen für die Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen und Schlaganfällen. In der Literatur finden sich Hinweise auf eine Beteiligung von BI-1 an Prozessen der Ca2+-Freisetzung aus dem ER. Weitere Studien mit dem Ziel, den Signaltransduktionsweg von BI-1 in Neuronen aufzudecken, der ursächlich für die beobachtete ER-assoziierte Neuroprotektivität ist, sind somit notwendig.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.htmlde
dc.titleBax-Inhibitor-1-vermittelte Neuroprotektionde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedBax-Inhibitor-1 mediated neuroprotectionde
dc.contributor.refereeKermer, Pawel PD Dr.de
dc.date.examination2007-06-26de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengBI-1 (Bax-Inhibitor-1) has been characterized as anti-apoptotic protein in yeast, plants and various mammalian cell lines.To explore the function of BI-1 in neurons, HA- as well as GFP-tagged BI-1 was transiently and stably overexpressed in rat nigro-striatal CSM14.1 and human SH-SY5Y neuroblastoma cells.Surprisingly, increased survival of transiently BI-1 overexpressing cells could not be observed for bax-induced apoptosis. In contrast, after stable overexpression of BI-1 on a moderate level, showing a smooth expression pattern, a neuroprotective effect depending on the cell death stimulus could be documented. In both neuronal cell lines BI-1 protected against ER-stress induced by thapsigargine, blocking the Ca2+-ATPase of the ER, but failed to inhibit mitochondria-associated cell death induced by the kinase inhibitor staurosporine. Moreover, a neuroprotective effect of BI-1 could be observed in a model mimicking ischemia-like conditions, namely oxygen-glucose or serum deprivation.In addition, examination of the subcellular BI-1-localization revealed that BI-1 is predominantly associated with the ER and the nuclear envelope but not with mitochondria.Taken together, BI-1-expression located to the ER on a moderate level is neuroprotective towards ER-associated cell death and ischemia. Thus, BI-1 appears as an interesting therapeutic target in neurodegenerative diseases and stroke. There is increasing evidence for BI-1 being involved in processes of Ca2+-release from the ER. Future experiments may aim at the discovery of the signal transduction pathway of BI-1 in neurons underlying the observed ER-associated neuroprotectivity.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerBax-Inhibitor-1de
dc.subject.gerneuronale Apoptosede
dc.subject.gerThapsigarginde
dc.subject.gerEndoplasmatisches Retikulumde
dc.subject.gerSauerstoff-Glukose-Entzugde
dc.subject.gerNeuroprotektionde
dc.subject.gerCSM14.1-Zellende
dc.subject.gerSH-SY5Y-Zellende
dc.subject.engBax-Inhibitor-1de
dc.subject.engneuronal apoptosisde
dc.subject.engthapsigarginede
dc.subject.engendoplasmic reticulumde
dc.subject.engoxygen-glucose deprivationde
dc.subject.engneuroprotectionde
dc.subject.engrat CSM14.1 cellsde
dc.subject.enghuman SH-SY5Y cellsde
dc.subject.bk44.90 Neurologiede
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1433-4de
dc.identifier.purlwebdoc-1433de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.identifier.ppn573780307de


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