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Pharmakokinetik von Doxorubicin: Populationsvariabilität und Einfluss von genetischen Polymorphismen in Membran-Trasportproteinen

dc.contributor.advisorBrockmöller, Jürgen Prof. Dr.de
dc.contributor.authorWasser, Katrinde
dc.date.accessioned2012-04-16T17:22:30Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:29Zde
dc.date.issued2007-08-02de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AF37-4de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-702
dc.description.abstractZiel dieser Arbeit war es, die Bedeutung von genetischen Polymorphismen in den Membran-Transportproteinen MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 und BCRP auf die Pharmakokinetik und ausgewählte Nebenwirkungen des Zytostatikums Doxorubicin zu untersuchen. Dazu wurden die Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und Doxorubicinol von 94 Krebspatienten durch HPLC analysiert. Die pharmakokinetischen Parameter wurden mit Hilfe von nicht-kompartimenteller und 2-kompartimenteller Analyse bestimmt. Der Mittelwert der AUC lag dosisabhängig zwischen 0,77 und 1,55 mg h/l für Doxorubicin und zwischen mg h/l für Doxorubicinol. Die Clearance wurde für Doxorubicin mit 78,17 l/h und für Doxorubicinol mit 74,54 l/h bestimmt. Die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten betrugen 20,1h bzw. 53,6 h für Doxorubicin bzw. seinen Metaboliten. Insgesamt war eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten. Anschließend wurde analysiert, inwieweit zehn ausgewählte Genvarianten der Transportproteine MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 und BCRP die Pharmakokinetik von Doxorubicin und Doxorubicinol beeinflussen. Die Genotypisierung dieser Varianten erfolgte anhand von drei verschiedenen Techniken: Mittels PCR und anschließender Restriktionsfragmentlängen-Analyse, durch Allel-diskriminierende Real-Time-PCR mit so genannten TaqMan®-Sonden oder mittels Dideoxy-Kettenabbruch-Sequenzierung nach Sanger. Es wurde ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der terminalen Halbwertszeit und der Transportervariante MRP2 -24 C>T gefunden, t1/2(β) nahm mit zunehmender Anzahl der varianten Allele zu. Alle weiteren Varianten zeigten keine statistisch signifikanten Korrelationen mit den pharmakokinetischen Kenngrößen von Doxorubicin und Doxorubicinol. Die vorliegende Studie trägt also zum besseren Verständnis der Pharmakokinetik von Doxorubicin und Doxorubicinol beiträgt, spricht allerdings gegen eine entscheidende quantitativ bedeutende Rolle der untersuchten Transporterpolymorphismen für die Pharmakokinetik. Es macht also keinen Sinn eine prätherapeutische Analyse der untersuchten Membrantransporter-Polymorphismen durchzuführen. Allerdings könnte hinsichtlich der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Doxorubicin und Doxorubicinol ein therapeutisches Drug Monitoring mit nachfolgender Dosis-Anpassung bei außergewöhnlich hohen oder niedrigen Plasmakonzentrationen sinnvoll sein.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.htmlde
dc.titlePharmakokinetik von Doxorubicin: Populationsvariabilität und Einfluss von genetischen Polymorphismen in Membran-Trasportproteinende
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedPharmacokinetics Of Doxorubicin: Interindividual Variability And Impact Of Genetic Polymorphisms In Transmembrane Carrier-Systemsde
dc.contributor.refereeBinder, Claudia Prof. Dr.de
dc.date.examination2008-06-09de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengIn this thesis, the impact of genetic polymorphisms of the membrane transporters MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 and BCRP on the pharmacokinetics and side effects of doxorubicin of 94 non-pretreated cancer patients has been analysed. The blood concentrations of doxorubicin and its major metabolite doxorubicinol were measured by HPLC. Pharmacokinetic parameters were estimated using a non-compartmental method, as well as a 2-compartmental method. Mean areas under the plasma concentration-time curve depending on the doxorubicin-dose ranged from 0,77 1,55 mg h/l and 0,88 1,97 mg h/l for doxorubicin and doxorubicinol, respectively. The systemic clearance of doxorubicin was 78,17 l/h and of doxorubicinol 74,54 l/h. The mean terminal half-lives were 20,1h and 53,6 h for doxorubicin and doxorubicinol, respectively. The inter-patient variability for the pharmacokinetic parameters was high. The genetic polymorphisms in the transporter-systems were detected by three different methods: by PCR-restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis, by allelic-discriminating real time TaqMan-PCR and by Sanger dideoxy sequencing. The terminal half-lives of doxorubicin in patients carrying the MRP2 -24 C>T variant was significantly higher than in patients carrying the wildtype. There was no evidence of affected pharmacokinetics in heterozygous and homozygous carriers of the other analysed genetic polymorphisms. In conclusion, there is no point in a pre-therapeutic individual determination of the analysed genetic polymorphisms, but regarding to the high interindividual variability of doxorubicin s and doxorubicinol s pharmacokinetics a therapeutic drug monitoring could improve efficacy and safety of a doxorubicin-therapy.de
dc.contributor.coRefereeOellerich, Michael Prof. Dr. Dr. h.c.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerDoxorubicinde
dc.subject.gerPharmakokinetikde
dc.subject.gergenetische Polymorphismende
dc.subject.engDoxorubicinde
dc.subject.engPharmacokineticsde
dc.subject.enggenetic polymorphismsde
dc.subject.bk44.38 Pharmakologiede
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1538-7de
dc.identifier.purlwebdoc-1538de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 351 Pharmakologiede
dc.identifier.ppn588957097de


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