dc.contributor.advisor | Bähr, Mathias Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Muth, Ingrid Elisabeth | de |
dc.date.accessioned | 2012-04-16T17:22:57Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:51:02Z | de |
dc.date.issued | 2009-11-20 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AF6D-C | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-757 | |
dc.description.abstract | Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM) ist eine chronisch progrediente Muskelerkrankung. Im Muskelgewebe von sIBM-Patienten gibt es eine Anhäufung degenerativer Moleküle, inflammatorischer Infiltrate und von Zellstressmolekülen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen möglichen Zusammenhang zwischen Entzündung, Zellstress und Degeneration bei der sIBM zu untersuchen.Mittels serieller immunhistochemischer Färbungen wurden Ko-Lokalisationen von entzündlichen, degenerativen und Zellstress-assoziierten Markern in Gewebsschnitten von sIBM-Patienten ausgewertet und die Expression des Transkriptionsfaktors und pro-inflammatorischen Zytokins High Mobility Group Box 1 (HMGB1) und dessen Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) nachgewiesen. In Zellkulturexperimenten wurde die Auswirkung von entzündlichem Zellstress auf die Expression der beiden Moleküle und auf Zelltod hin ermittelt. Zusätzlich wurden die Effekte von pro-inflammatorischen Zytokinen und rekombinantem HMGB1 mit und ohne den HMGB1-Inhibitor Box A auf die Amyloid-Aggregatbildung und den Zelltod erforscht.Die quantitative Auswertung der seriellen immunhistochemischen Färbungen zeigte, dass das β-Amyloid Vorläuferprotein APP und das Zellstress-Molekül αB-Crystallin früh in normal erscheinenden Fasern überexprimiert wird und es eine statistisch signifikante Korrelation mit anderen Degenerationsmarkern gibt. Ferner fand sich im sIBM-Gewebe im Vergleich zum Kontrollgewebe eine Überexpression von HMGB1 und RAGE sowie eine Ko-Lokalisation mit Degenerations-Markern. Die Exposition zu pro-inflammatorischen Zytokinen führte in vitro zu einer Translokation von HMGB1 aus dem Zellkern und zu einer Sekretion sowie zu einer Zunahme der RAGE-Oberflächenexpression insbesondere auf weniger vitalen Myoblasten. Die Exposition zu pro-inflammatorischen Zytokinen sowie zu rekombinantem HMGB1 führte zu einer gesteigerten Amyloid-Aggregation und zu einer Zelltodzunahme. Die Zytokin-induzierte Amyloid-Aggregation wurde durch Gabe von Box A vermindert.Zusammengefasst ist es in dieser Arbeit gelungen, einen Zusammenhang zwischen Entzündung, Zellstress und Degeneration bei der sIBM zu demonstrieren und damit einen Beitrag zum besseren Verständnis der Pathomechanismen der sIBM zu leisten und möglicherweise die Diagnostik in einem frühen Stadium der Erkrankung zu verbessern. Dieses kann für die Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien von Bedeutung sein. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/ | de |
dc.title | Die Expression von High Mobility Group Box 1 (HMGB1) und dessen Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) als Pathomechanismus der sporadischen Einschlusskörpermyositis | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | The expression of High Mobility Group Box 1 (HMGB1) and its Receptor for Advanced Glycation Endproducts< (RAGE) as a pathomechanism of sporadic inclusion body myositis | de |
dc.contributor.referee | Bähr, Mathias Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2010-01-01 | de |
dc.subject.dnb | 610 Medizin, Gesundheit | de |
dc.description.abstracteng | Sporadic inclusion body myositis (sIBM) is a chronic progressive muscle disease. In the tissue of sIBM patients degenerative molecules, inflammatory cells and cell stress molecules are present. The aim of this project was to investigate possible interactions between inflammation, degeneration and cell stress in sIBM tissue.Serial immunohistochemical stainings were performed in the tissue of sIBM patients using markers for inflammation, degeneration and cell stress. Furthermore, the presence of the transcription factor and pro-inflammatory cytokine High Mobility Group Box 1 (HMGB1) and its Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) were investigated. In cell culture experiments the effects of pro-inflammatory cytokines on the expression of both molecules and cell-death were measured. Furthermore, the effects of pro-inflammatory cytokines and recombinant HMGB1 with and without the HMGB1-inhibitor Box A on amyloid aggregation and cell death were determined.Quantitative assessment of the serial immunohistochemical stainings revealed that the amyloid precursor protein (APP) and the heat shock protein αB-crystallin are expressed in still normal appearing muscle fibers and that there is a statistically significant correlation with other degeneration markers. Also HMGB1 and RAGE are overexpressed in sIBM tissue in contrast to control tissues and co-localizations with degeneration markers were found. Exposure to pro-inflammatory cytokines lead in vitro to a translocation of HMGB1 out of the nucleus and to a secretion as well as an increased expression of RAGE on the surface of myoblasts, particularly in those ones with reduced vitality. Additionally, exposure to pro-inflammatory cytokines and recombinant HMGB1 promoted amyloid aggregation and cell death. The cytokines-induced amyloid aggregation could be reduced by Box A.In this work it was possible to demonstrate a connection between inflammation, degeneration and cell stress in sIBM tissue. The understanding of the different pathomechanisms especially in an early stage of the disease could help to investigate new diagnostic and therapeutic approaches. | de |
dc.subject.topic | Medicine | de |
dc.subject.ger | sporadische Einschlusskörpermyositis | de |
dc.subject.ger | High Mobility Group Box 1 | de |
dc.subject.ger | Receptor for Advanced Glycation Endproducts | de |
dc.subject.eng | sporadic inclusion body myositis | de |
dc.subject.eng | High Mobility Group Box 1 | de |
dc.subject.eng | Receptor for Advanced Glycation Endproducts | de |
dc.subject.bk | 44.90 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2270-3 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-2270 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.subject.gokfull | M | de |
dc.identifier.ppn | 663503388 | de |