Neue Biomarker und Multimarkerstrategien für eine optimierte Risikostratifizierung von Patienten mit Lungenembolie

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der prognostische Stellenwert der neuen kardialen Biomarker heart-type fatty acid-binding protein (H-FABP) und growth-differentiation factor-15 (GDF-15) für die Risikostratifizierung von Patienten mit akuter Lungenembolie untersucht. In einem Patientenkollektiv von 107 Patienten erwies sich H-FABP als zuverlässiger prognostischer Parameter für das Auftreten von Lungenembolie-assoziierten Komplikationen. Insgesamt hatten 29 Patienten (27%) erhöhte (≥6 ng/ml) H-FABP-Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt der Aufnahme. Davon zeigten 12 Patienten (41%) einen komplizierten Verlauf, während keiner der Patienten mit normalen H-FABP-Spiegeln Komplikationen während des Krankenhausaufenthaltes entwickelte. In der multivariablen Analyse konnte H-FABP, nicht jedoch die etablierten Biomarker Troponin T oder N-terminales pro-brain-natriuretisches Peptid (NT-proBNP) als unabhängige Prädiktoren identifiziert werden. In einem Kombinationsmodell mit dem echokardiographischen Nachweis einer rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem negativen H-FABP-Test unabhängig vom echokardiographischen Befund eine exzellente Prognose hatten und die alleinige Bestimmung von H-FABP für den Ausschluss eines komplizierten Verlaufes ausreichend war. Hingegen betrug die Komplikationsrate von Patienten mit Nachweis einer RV Dysfunktion in Kombination mit einer Erhöhung von H-FABP 57%. Basierend auf diesen Ergebnissen konnte in der vorliegenden Arbeit außerdem gezeigt werden, dass H-FABP ein vielversprechender neuer Biomarker für die Risikostratifizierung von Patienten mit Chronisch-Thromboembolischer Pulmonaler Hypertension (CTEPH) ist. Bei 93 Patienten mit CTEPH korrelierten H-FABP-Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mit klinischen und hämodynamischen Parametern und so mit der Schwere der Erkrankung. H-FABP konnte als unabhängiger Prädiktor für einen ungünstigen Langzeitverlauf (mediane Beobachtungszeit: 1.260 Tage) identifiziert werden, und die Wahrscheinlichkeit für ein ereignisfreies Überleben sank mit steigenden H-FABP-Tertilen. Diese Beobachtung konnte auch für 52 Patienten, die im Verlauf eine pulmonale Thrombendarterektomie (PEA) erhielten, bestätigt werden. Bei 123 konsekutiven Patienten mit akuter Lungenembolie, die über einen medianen Zeitraum von 287 Tagen nachverfolgt wurden, konnte GDF-15 als unabhängiger Prädiktor sowohl für einen komplizierten Hospitalverlauf als auch für Langzeitletalität identifiziert werden. Patienten mit GDF-15-Spiegeln oberhalb des errechneten Cutoff-Wertes von 4.600 ng/ml entwickelten in 52% der Fälle Komplikationen, während nur 5% der Patienten mit normalen GDF-15-Spiegeln Komplikationen hatten. Durch die Kombination mit GDF-15 wurde die prognostische Aussagekraft der Echokardiographie und der etablierten Biomarker Troponin T und NT-proBNP verbessert. Kein Patient mit einem unauffälligem Echokardiogramm und niedrigen GDF-15-Spiegeln entwickelte Komplikationen, wohingegen das Vorliegen einer RV Dysfunktion in Kombination mit einer GDF-15-Erhöhung mit einem 16-fach erhöhten Risiko, Komplikationen zu entwickeln, assoziiert war. Die alleinige Erhöhung von Troponin T oder NT-proBNP war mit einem zwar signifikanten, jedoch nur schwach erhöhten Risiko von Komplikationen während des Krankenhausaufenthaltes verbunden. Eine Kombination von Troponin T oder NT-proBNP mit GDF-15 verbesserte die prognostische Aussagekraft in beiden Fällen, während die Kombination von Troponin T und NT-proBNP miteinander in diesem Patientenkollektiv keine additiven prognostischen Informationen lieferte. In der Kaplan-Meier-Analyse hatten Patienten mit GDF-15-Konzentrationen oberhalb 4.600 ng/ml eine signifikant niedrigere Wahrscheinlichkeit für Langzeitüberleben. Für die Voraussage des Langzeitverlaufes hatten Troponin T und NT-proBNP im Gegensatz zu GDF-15 keinen signifikanten unabhängigen prognostischen Stellenwert. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass H-FABP und GDF-15 vielversprechende neue Biomarker für die Risikostratifizierung von Patienten mit akuter Lungenembolie sind, die in ihrer prognostischen Aussagekraft den etablierten Biomarkern Troponin T und NT-proBNP überlegen sind und additive prognostische Informationen in Kombination mit der Echokardiographie und in Multimarkermodellen liefern.