Die Wirkung von niedrig dosiertem Desmopressin auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit

Abstract

Die Wirkung von Desmopressinacetat (DDAVP) auf die Freisetzung von FVIII und den von Willebrand-Faktor (vWF) ist lange bekannt und gut untersucht. Zur Erklärung dieser Beobachtung wird meist die plättchenadhäsive Wirkung des vWF genannt. Obwohl die Bedeutung der vor¬liegenden Daten zur vWF-/FVIII-Freisetzung für die Therapie von Plättchenstörungen unklar ist, erfolgen Angaben zur Dosis (0,3 bis 0,4 µg/kgKG DDAVP) und Wirkdauer (Wirkmaximum nach 2 Stunden, Halbwertzeit von ca. 6 Stunden) einer Desmopressin-Therapie nur in Analogie zur Therapie des von Willebrand-Syndroms. Ziel dieser Untersuchung war es daher, ob auch 0,2 µg/kgKG DDAVP ausreichen, eine durch 500mg ASS-induzierte Plättchenstörung zu kompensieren, und dabei die Kinetik des Effektes auf die Plättchenfunktion mit der Kinetik der vWF-Freisetzung zu korrelieren. Gesunde Probanden (n=14) erhielten 0,2 µg/kgKG DDAVP etwa 10 Stunden, nachdem sie 500mg Acetylsalicylsäure eingenommen hatten. Citrat¬blut¬pro¬ben¬ wurden vor, 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach Infusionsbeginn entnommen. Die Blu¬tungs¬neigung der Probanden wurde mit einer in-vitro-Methode bestimmt, dazu diente der PFA-100 Analyzer mit Collagen-Epinephrin-Filtern von Dade Behring. Andere Parameter wurden mit etablierten Routinemethoden analysiert.Vor der DDAVP-Infusion war die PFA-in-vitro-Blutung deutlich verlängert. Weil keine Normalverteilung vorlag, wurde das Blutungsvolumen BV30-120s berechnet, das durch den Filter in der Zeitspanne von 30 bis 120 Sekunden floss. Das Blutungsvolumen BV30-120s war ASS-bedingt initial mit 201±46µl deutlich gegenüber der Norm erhöht und wurde durch DDAVP sofort deutlich verringert (108±51 und 127±61µl nach 0,5 bzw. 1Stunde, p< 0.001), so dass das in-vitro-Blutungsverhalten nun dem bei normaler Plättchenfunktion entsprach. Schon 2 Stunden nach DDAVP war BV30-120s nicht mehr signifikant (p>0.05) gegenüber dem Ausgangswert verändert (179±82, 198±64, 183±57 und 208±49µl nach 2,3,4 und 6 Stunden). FVIII und vWF stiegen sofort nach Infusion deutlich an, das Maximum war bei FVIII schon nach 0,5 Stunden erreicht und bei vWF:Ag nach 2 Stunden, dann folgte ein langsamer Abfall, so dass 6 Stunden nach Infusion immer noch gut die Hälfte des ursprünglichen Anstiegs nachweisbar war (109±33, 198±! 64, 195±49, 186±43, 173±41, 172±38, 158±48% der Norm FVIII jeweils 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach DDAVP und für vWF:Ag im selben Zeitintervall 91±32, 172±71, 209±76, 305±156, 231±66, 187±61, 162±62% der Norm). Das mittlere Plättchenvolumen war von 1 bis 6 Stunden nach DDAVP signifikant gegenüber dem Ausgangswert verringert (9.72±0,7, 9.63±0,8, 9.40±0,7, 9.40±0,7, 9.40±0,6, 9.51±0,9, 9.54±0,7fl je 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach DDAVP), während die Plättchenzahl, abgesehen von einem signifikanten Abfall nach nur 0,5 Stunden, direkt nach DDAVP, weitgehend unverändert blieb.Bemerkenswert bei den hier vorgestellten Daten ist jedoch, dass die CBA vergleichsweise zum vWF-Antigen etwas schneller und noch deutlich stärker ansteigt, aber auch rascher wieder abfällt (83±30, 369±240, 331±155, 404±212, 330±169, 250±126 und 149±65% der Norm jeweils 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach DDAVP). Der dann ermittelte Quotient CBA/vWF:Ag erlaubt Aussagen über die Funktionsfähigkeit des vWF. Während FVIII, vWF oder CBA mit dem Blutungsvolumen BV30-120s nur schwach kor¬¬¬re¬lieren (r= -0,61, -0,14 bzw. r= -0,72 in einer Analyse der Mittelwerte je Abnahmezeitpunkt und r= -0,30, r= - 0,10, r= -0,41 in einer Analyse der normierten Einzelwerte), zeigt der Quotient CBA/vWF:Ag mit dem BV30-120s eine auffällig hohe Korrelation (r= -0,97 bzw. r= -0,62). Die wahrscheinliche Ursache ist die Degradation der großen hochmolekularen vWF, da CBA hochempfindlich auf vWF-Moleküle, denen zum Beispiel die großen Multimere fehlen, reagieren. Direkt nach DDAVP steigt der prozentuale Anteil der großen vWF, sinkt dann aber sofort wieder und normalisiert sich innerhalb einiger Stunden, wie ergänzende Daten aus zusätzlichen Analysen an ausgewählten Proben dieser Studie zeigen. Dies deutet darauf hin, dass die Blutstillung durch DDAVP verbessert wird, nicht weil die Gesamtkonzentration an vWF ansteigt, sondern weil dessen Anteil mit der Collagenbindungs-aktivität ansteigt.An Nebenwirkungen trat ein Flush im Gesicht/Halsbereich bei 50% der Probanden ein, der nach 6 Stunden ausnahmslos nicht mehr nachweisbar war. Kopfschmerz bemerkten 2 Probanden innerhalb 2h und 3 Probanden innerhalb von 6 bis 12h. Der Blutdruckabfall und Puls war nicht signifikant. Die Miktion war im Mittel schon nach 2.75±1.2 Stunden nach DDAVP möglich.Insgesamt führte die reduzierte Dosis von 0,2 µg/kgKG DDAVP zur Normalisierung einer Blutungszeit, die zuvor durch 500mg ASS deutlich verlängert war, auch in Anbetracht der Nebenwirkungen scheint daher eine Dosis von >0,3µg/kgKG im Regelfall nicht erforderlich zu sein. Die Dauer der Blutungszeitveränderung war kürzer als die des FVIII-vWF-Anstiegs. Diese Erkenntnis sollte berücksichtigt werden, wenn eine Anwendung bei Plättchenfunktionsstörungen erfolgt, besonders unter Berücksichtigung der temporären Wirkung von DDAVP und der irreversiblen Wirkung von Aspirin auf die Plättchen.Die hier vorgestellten Daten bedingen folgende Empfehlung: Bei Plättchen-funktionsstörungen sollte DDAVP möglichst direkt bei Bedarf, d.h. unmittelbar vor der gewünschten Wirkung angewendet werden, z.B. intra- anstatt prä-operativ, denn die Wirkung auf die Blutungszeit war in dieser Studie nur auf etwa 2 Stunden begrenzt.