Veränderungen am Protoonkogen MDM2 bei Urothelkarzinomen in Bezug auf bekannte Risikofaktoren

Abstract

Hintergrund Stand der Forschung: Harnblasenkarzinome (HBCA) gehören zu den häufigsten malignen Erkrankungen weltweit. Die Diagnose wird meist im Stadium Ta oder T1 gestellt (70 80 %). Die biologischen Charakteristika hohe Rezidivquote (< 50 % bei Ta bzw. T1) und relativ niedrige Progressionsrate (5 15 % bei Ta bzw. T1) sind seit Jahren Gegenstand intensiver Forschung. Die Etablierung paraklinischer Parameter, z.B. genetischer Marker könnte zukünftig die Grundlage für die Wahl der therapeutischen Option sein. Eine Reihe von Risikofaktoren wurde für HBCA und speziell für Urothelkarzinome charakterisiert. Auf Gen-Ebene gilt MDM2 als zentrales Onkogen und Antagonist von p53, dessen Spleissvarianten (SV) wesentliche Effekte auf die Tumorgenese zugeschrieben werden. Ziel der Studie war die Frage nach der Korrelation von klinischen Daten (Expositionsanamnese, Rezidiv-Verhalten, Tumorstadium) und genetischen Befunden für MDM2. Methode: In der vorliegenden Untersuchung wurden 54 Urothelkarzinom-Patienten auf das Vorliegen von Risikofaktoren (Anamnese), MDM2-mRNA mit Spleissvarianten, MDM2-Protein-Immunhistochemie (SMP 14), auf Mutationen im MDM2-Exon 12 und Alterationen zweier assoziierter Mikrosatelliten (MS 12S80, MS 12S83) untersucht. Ergebnisse: Im Fall der fortgeschrittenen Erkrankung (T-Stadium) wiesen HBCA seltener das MDM2-Protein auf (88 % bei pTaG1, 78 % bei pTa, 50 % bei pT2, 67 % bei pT3), wobei entdifferenzierte Urothelkarzinome mit MDM2-Varianten seltener MDM2-Protein-positiv waren als die entsprechenden HBCA ohne MDM2-SV. Fälle differenzierter und früher HBCA exprimierten unabhängig vom MDM2-Variantenstatus häufiger MDM2-Protein. Die Exposition gegenüber Nikotin zeigte keine sichere Korrelation zur MDM2-Varianten-Positivität. Lediglich eine Variante der Größe 250 bp (ca.) lag bei Rauchern mit hohem Konsum tendenziell seltener vor. Patienten, die im Berufsleben regelmäßig chemischen Lösungsmitteln, Farben, Lacken, Kunstharzen, Klebstoffen, Herbiziden oder Holzstaub ausgesetzt waren, wiesen seltener MDM2-Varianten auf als Patienten, die Steinstäuben, Benzol, Toluol, Benzin, Bitumen und Teer exponiert waren. Nur zwei Mikrosatelliteninstabilitäten und nur lediglich eine stille MDM2-Exon-12-Mutation konnten für den MDM2-Locus aufgezeigt werden. In HBCA-Rezidiven lagen in allen Stadien MDM2-SV häufiger vor (80 % vs. 56 %). Die Befunde einer neu am Urothelkarzinom etablierten MDM2-in-situ-Hybridisierung wiesen auf die Beteiligung von Stromazellen hin. Schlussfolgerung: Eine Korrelation von fortgeschrittenem Tumorstadium und MDM2-SV-Positivität konnte nicht aufgezeigt werden. Auch zystoskopisch unauffälliges Urothel wies kleine MDM2-Varianten auf. Möglicherweise spielen einzelne MDM2-SV eine Rolle im physiologischen Zellzyklus oder in Reaktion auf mutagene Stimuli. Umweltfaktoren kommen positive und wahrscheinlich auch negative Effekte bzw. Korrelationen auf das Vorliegen von MDM2-Varianten zu. Ein unmittelbarer Einfluss einzelner MDM2-SV auf die intrazelluläre MDM2-Proteinpositivität im Urothelkarzinom ist wahrscheinlich.