Die Wirkung eines RGMa-Antikörpers im Optikusneuritis-Modell

Abstract

Multiple Sklerose ist eine entzündlich demyelinisierende Erkrankung des ZNS. Das histopathologische Bild zeigt einen kontinuierlichen Zerfall der Myelinscheiden, bedingt durch entzündliche Läsionen. Zusätzlich tritt eine Destruktion axonaler und neuronaler Strukturen auf, die die wichtigste Ursache der dauerhaft bestehenden Behinderungen der Patientinnen und Patienten ist. Sämtliche etablierte Behandlungskonzepte zielen auf die inflammatorische Komponente der Erkrankung ab. Da auch moderne anti-inflammatorische Therapiekonzepte die langsam fortschreitende Zunahme persistierender Behinderungen häufig nicht aufhalten können, kommt der Entwicklung neuroprotektiver Therapieansätze zur Begrenzung des irreversiblen neuronalen Schadens eine entscheidende Bedeutung zu. In dieser Arbeit wurden in einem Rattenmodell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem am häufigsten eingesetzten Tiermodell der MS, die Wirkungen von monoklonalen Antikörpern gegen das Repulsive Guidance Molecule a (RGMa) untersucht. RGMa ist ein Molekül aus der Familie der Lenkmoleküle und wurde zuerst in seiner Funktion bei der neuronalen Entwicklung des visuellen Systems beschrieben. Darüber hinaus ist eine die Axonregeneration fördernde Wirkung in einem spinalen Traumamodell beobachtet worden. Im Rahmen der hier vorgelegten Arbeit wurden zunächst Expressionsanalysen von RGMa durchgeführt, welche das Vorkommen dieses Moleküls in neuronalen Strukturen des untersuchten Tiermodells bestätigten. Der Vergleich von Präparaten gesunder und EAE-Ratten deutete auf ein vermehrtes Vorkommen von RGMa-Molekülen in den entzündlich demyelinisierten Arealen hin. Die Antikörperbehandlung wurde im Vergleich zu zwei verschiedenen Kontrollbehandlungen durchgeführt. Eine Tiergruppe erhielt PBS als Placebo, die andere Kontrollgruppe einen monoklonalen Antikörper gegen humanes RGMa. Bei Brown Norway Ratten mit autoimmuner Optikusneuritis, induziert durch Immunisierung mit Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein, wurde mittels intraperitonealer Applikation von 1 oder 4 mg/kg Körpergewicht dosierten RGMa-Antikörper weder ein Effekt auf die entzündliche Infiltration in den Sehnerven, noch auf die Demyelinisierung, die axonale Degeneration oder den neuronalen Zelltod beobachtet. Die fehlende neuroprotektive und anti-inflammatorische Wirkung resultierte in ebenfalls unveränderten klinischen Funktionsdefiziten der Tiere, die in diesem Tiermodell vor allem durch die zusätzlich zur Optikusneuritis auftretenden spinalen Läsionen hervorgerufen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die Notwendigkeit weiterer experimenteller und klinischer Studien, um die Interaktion von Entzündung und Neurodegeneration bei der MS weiter zu entschlüsseln und die Entwicklung einer gleichzeitig anti-inflammatorisch und neuroprot ektiv wirksamen Monotherapie zu ermöglichen.