Molekulare Charakterisierung von ZFYVE27 und Identifizierung von Deletionen in SPG4
Molecular characterisation of ZFYVE27 and identification of deletions in SPG4
by Philip Lars Krawen
Date of Examination:2010-05-05
Date of issue:2010-04-29
Advisor:PD Dr. Jürgen Neesen
Referee:PD Dr. Jürgen Neesen
Referee:
Referee:Prof. Dr. Dr. Thomas Crozier
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-792
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Hereditary spastic paraplegia (HSP) are a clinical and genetically heterogeneous group of neurodegenerativ illnesses, which are characterized by progrediente spastic paraparese and hyperreflexy of the lower limb. They can be left bequeath autosomal dominant, autosomal recessive and X-chromosomal. For a part of the autosomal dominant cases mutations in the genes SPG3 and SPG4 can be found, nevertheless with a large part of the illnesses the responsible genes remain unknown. It is shown that ZFYVE27, which belongs to a group called FYVE-proteins, is expressed exclusively in the human brain. Moreover in the contrast the comparison with the homologous mouse gene zfyve27 proved for this one ubiquitäre expression. ZFYVE27 is localised at the endoplasmatic reticulon and in early endosoms and it is colocalised with Spastin. The Real-Time-PCR used for the deletionscreening turned out to be not dependable enough under the applied conditions as, and although results of other works could prove this in autosomal dominant HSP-patients, one did not succeed within finding deletions in the SPG4-gene. The sequence analysis of ZFYVE27 in 43 patients with clinically diagnosed autosomal dominant HSP proved five changes at genomic level. The fact that the Polymorphism c.572G>T identified on this occasion is the cause of the HSP in one of the examined families and therefore ZFYVE27 is involved in the pathogeny of the HSP, nevertheless, could not be proved.
Keywords: HSP ZFYVE27 SPG4 FYVE
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Die hereditären spastischen Paraplegien (HSP) sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe erblicher neurodegenerativer Erkrankungen, welche durch eine progrediente spastische Paraparese und Hyperreflexie der unteren Extremitäten gekennzeichnet sind. Sie können autosomal-dominant, autosomal rezessiv und X-chromosomal vererbt werden. Für einen Teil der autosomal-dominanten Fälle können Mutation in den Genen SPG3 und SPG4 nachgewiesen werden, bei einem Großteil der Erkrankungen bleiben die verantwortlichen Gene jedoch unbekannt. Es wird gezeigt, dass ZFYVE27, welches zu einer als FYVE-Proteine bezeichneten Gruppe gehört, ausschließlich im Gehirn des Menschen effektiv exprimiert wird. Im Gegensatz hierzu ergab der Vergleich mit dem homologen Mausgen zfyve27 für dieses eine ubiquitäre Expression. ZFYVE27 kommt intrazellulär an das Endoplasmatische Retikulum und an Endosomen gebunden vor und ist mit Spastin co-lokalisiert.Die für das Deletionsscreening verwendete Real-Time-PCR erwies sich unter den angewandte Bedingungen als nicht verlässlich genug, und obwohl Ergebnisse anderer Arbeiten eben diese in AD-HSP-Patienten nachweisen konnten, gelang es im Rahmen dieser Arbeit nicht, Deletionen im SPG4-Gen zu finden. Die Sequenzanalyse von ZFYVE27 bei 43 Patienten mit klinisch diagnostizierter AD-HSP ergab fünf Veränderungen auf genomischer Ebene. Dass der hierbei identifizierte Polymorphismus c.572G>T die Ursache der HSP in einer der untersuchten Familien ist und ZFYVE27 somit an der Pathogenese der HSP beteiligt ist, konnte jedoch nicht bewiesen werden.
Schlagwörter: HSP ZFYVE27 SPG4 FYVE