Epigenetische Beeinflussung der Proliferation, Expression von Matrix-Metalloproteinasen, Migration und Invasion von Harnblasenkarzinomzelllinien

Abstract

Oberflächliche Harnblasenkarzinome werden organerhaltend durch Abtragung und in Abhängigkeit von Malignitätsgrad und Differenzierung durch eine lokale Chemotherapie bzw. immunmodulatorische Therapie behandelt. Epigenetische Therapieansätze mit nicht-methylierbaren Cytosinanaloga, wie 5-aza-2 -deoxycytidin und Histondeacetylaseinhibitoren wie Trichostatin A, stellen potenzielle therapeutische Optionen für die Behandlung maligner Tumoren dar. In dieser Studie wurde deren Wirkungsweise an vier biologisch unterschiedlichen urothelialen Karzinomzelllinien untersucht. Die epigenetische Modifikation der Tumorzellen mit 5-aza-2 -deoxycytidin und Trichostatin A induziert a) in allen Zelllinien eine Hemmung der Proliferation, b) in allen Zelllinien mit Ausnahme von VMCUB-1 eine Hemmung der Migration und Invasion, c) in allen Zelllinien eine unterschiedlich hohe mRNA-Expression von Matrix-Metalloproteinasen, aber auch ihrer spezifischen Inhibitoren, d) in allen Zelllinien mit Ausnahme von RT-4 eine Suppression der MMP-14-mRNA-Expression. Die mRNA-Expression und zelluläre Proteinexpression zeigten für die untersuchten Proteine kaum Korrelation. Die epigenetische Modifikation der Harnblasenkarzinomzelllinien beeinflusst deutlich deren Motilität und Invasivität. Der hemmende Effekt auf die Motilität scheint funktionell wichtiger zu sein als der stimulatorische Effekt auf die MMP-Expression. Die Suppression von MMP-14 und Induktion der MMP-Inhibitoren TIMP-1-4 scheinen die ursächlichen Faktoren für die invasionsinhibitorische Wirkung zu sein. Die epigenetische Modifikation der Genexpression beeinflusst eine Vielzahl unterschiedlichster Gene, so auch invasionsassoziierte Gene. Sichere Rückschlüsse auf das potenzielle biologische Verhalten von Tumoren bzw. Tumorzelllinien auf der Basis von Gen- oder Proteinexpressionsanalysen sind nicht möglich, da epigenetische Modifikationen eine Vielzahl paralleler direkter und indirekter Effekte hervorrufen, die letztlich nur in Zellkultur- und Tierexperimenten abschätzbar sind, was für den Einsatz derart wirkender Substanzen in der Therapie solider Tumoren bedacht werden sollte.