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Die Rolle der Kalzium-Calmodulin-abhängigen-Proteinkinase II δc (CaMKIIδc) bei der Radikal-vermittelten Zytotoxizität in isolierten ventrikulären Kaninchenmyozyten

The role of Calcium/Calmodulin Kinase II δc (CaMKIIδc) at ROS- (radical oxygen species) induced Cytotoxicity in isolated ventrikular Rabbitcardiomyocytes

by Hanna Maria Ruff
Doctoral thesis
Date of Examination:2010-06-22
Date of issue:2010-06-09
Advisor:Dr. Stefan Wagner
Referee:Prof. Dr. Lars S. Maier
Referee:Prof. Dr. Michael Hülsmann
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-802

 

 

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Size:15.5Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

Expression levels of Ca/calmodulin kinase II (CaMKII) are enhanced in heart failure (HF). Failing cardiomyocytes are more susceptible to reactive oxygen species (ROS)-induced injury. It has been shown that ROS enhance late INa leading to cytosolic Na and consequent Ca overload with impaired contractile function. To test whether CaMKII is involved, we acutely overexpressed CaMKIIδc (cytosolic isoform) in rabbit ventricular myocytes 4-fold via adenovirus-mediated gene transfer (Ad-CaMKII, MOI 100, 24 h, Ad-LacZ as control). Myocytes were electrically field stimulated (0.5 Hz, 37°C), ROS were generated with 200 µM H2O2. In-situ-calibrated SBFI and ratio-based Indo-1 fluorescence were used to measure [Na+]i and [Ca2+]i, respectively. Late INa was measured via whole-cell patch clamp and late INa integral (50-500 ms, normalized to peak INa integral) analysed. In conclusion, CaMKIIδc -overexpressing myocytes are more susceptible to ROS-induced Na and Ca overload. The ROS-induced effects could be blunted with both KN93 and ranolazine suggesting that ROS require CaMKII to enhance late INa and increase [Na+]i. This may be of relevance in HF where increased CaMKIIδc expression meets enhanced ROS production.
Keywords: radicals; reactive oxygen species; late sodium current; heart failure; calcium (cellular); CaMKII

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Sauerstoffradikale sind an einer Reihe von pathologischen Vorgängen beteiligt, wie z.B. an Ischämie, der darauffolgenden Reperfusionsphase, an Alterungsprozessen sowie bei Herzinsu.zienz. Sie verursachen Zellschäden, haben allerdings auch wichtige Funktionen in Signaltransduktionswegen. Sauerstoffradikale erhöhen die intrazelluläre Na+- und in der Folge auch die intrazelluläre Ca2+ - Konzentration, was letztendlich zur Hyperkontraktur führt. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Beteiligung der Kalzium - Calmodulin - abhängigen - Proteinkinase II δc (CaMKIIδc) an der Radikal-vermittelten Zytotoxizität in ventrikulären Kaninchenmyozyten. Zu diesem Zweck wurde die CaMKIIδc in isolierten ventrikulären Kardiomyozyten von Kaninchen mittels adenoviralem Gentransfer akut überexprimiert. In diesen Zellen wurde unter Radikalexposition der späte Na+ - Strom mit Hilfe der Whole-cell-Patch-Clamp-Technik untersucht, ebenso wie der intrazelluläre Na+- und Ca2+ - Stoffwechsel mittels Epi.uoreszenzmikroskopie. Zum Test der Gegenhypothese wurden die Inhibitoren KN-93 und Ranolazin eingesetzt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass Sauerstoffradikale über eine Ca2+-abhängige Aktivierung der CaMKIIδc eine Verstärkung des späten Na+ - Stroms verursachen, was wiederum eine Na+ - und Ca2+ - Überladung der Zelle bedingt und letztendlich zur Hyperkontraktur führt. Dieser Effekt war bei Überexpression der CaMKIIδc deutlich verstärkt und bei Inhibition mit KN-93 und Ranolazin deutlich gemindert. Daraus lässt sich ableiten, dass diese Radikalschäden CaMKIIδc - vermittelt sind. Dies ist von klinischer Relevanz, da in herzinsu.zientem Myokard sowohl die Radikalproduktion als auch die CaMKIIδc - Expression gesteigert ist. Die genauen Mechanismen der CaMKIIδc - Aktivierung sowie die Auswirkungen der Radikaleffekte in vivo müssen jedoch Gegenstand weiterer Forschung sein, um ein genaueres Verständnis der Bedeutung der CaMKIIδc für die Radikal-vermittelten Schäden am Myokard zu erlangen und damit die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze voranzutreiben.
Schlagwörter: CaMKII; später Natriumstrom; Sauerstoffradikale; Herzinsuffizienz; intrazelluläres Kalzium
 

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