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Die Effekte des ERα -Agonisten ZK 281471, dem ERß-Agonisten ZK 281738 auf das Mammagewebe der Sprague-Dawley-Ratte

dc.contributor.advisorWuttke, Wolfgang Prof. Dr.de
dc.contributor.authorErnst, Mareikede
dc.date.accessioned2012-04-16T17:23:22Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:40Zde
dc.date.issued2010-06-15de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AF9C-4de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-806
dc.description.abstractHintergrund: Der Zusammenhang zwischen der Hormonersatztherapie und Brustkrebs, untersucht anhand einer histologischen Tierstudie. Methoden: Nach 30-tägigen subkutanen Injektionen wurden die Einflüsse der Testsubstanzen (ERα-Agonist ZK 281471, ERß-Agonist ZK 281738) in verschiedenen Einzeldosen sowie in Kombination mit dem Antiöstrogen ICI 182,780 auf das Mammagewebe der Sprague-Dawley-Ratte untersucht. Anhand histologischer Schnitte, die mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt wurden, erfolgte die Beurteilung der proliferationsaktivierenden Effekte der Testsubstanzen auf die Mammastrukturen Duktus und Lobulus im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe. Zur Bestätigung der östrogenen Wirkung des ERα-Agonisten ZK 281471 und ERß-Agonisten ZK 281738 diente die Bestimmung des Uterusgwichtes sowie der LH-und Prolaktinserumspiegel. Ergebnisse: Bezüglich des Uterusgewichtes und der LH-und Prolaktinserumspiegel zeigten der ERα-Agonist ZK 281471 und E2 nahezu identische Ergebnisse. Insbesondere in der mittleren und hohen Dosis führten beide Substanzen zur signifikanten Reduktion der LH-Serumspiegel und erhöhten die Prolaktin-Serumspiegel sowie das Uterusgewicht. Kombiniert mit ICI 182,780 ließen sich diese östrogenen Effekte inhibieren die LH-Serumspiegel stiegen an und die Prolaktinspiegel und das Uterusgewicht nahmen ab. Der ERß-Agonist ZK 281738 erzielte nur in hoher Dosis vergleichbare Effekte wie E2 und der ERα-Agonist ZK 281471. Ähnliche Resultate zeigten sich auch im Mammagewebe. Die Einzeldosen der Testsubstanzen übten in unteschiedlicher Ausprägung proliferierenden Einfluss auf die Mammastrukturen Duktus und Lobulus aus. Die Proliferationsraten der Testsubstanzen befanden sich nahezu alle oberhalb der Kontrollguppe, diejenigen der Duktus fast vollständig, die der Lobuli teilweise signifikant. Die ER-Agonisten ZK 281471 (ERα) und ZK 281738 (ERß) führten dabei zu einer fast durchgehend stärkeren Proliferation der Mammastrukturen als E2 in gleicher Dosis. Der ERß-Agonist ZK 281738 bewirkte nur in hoher Dosis ähnlich starke Proliferationen wie der ERα-Agonist ZK 281471. ICI 182,780 inhibierte nur die Proliferationsaktivität des ERα-Agonisten ZK 281471 und von E2. In Kombination mit dem ERß-Agonisten ZK 281738 zeigte es keine proliferationshemmende Wirkung. Zusammenfassung: Die Studie zeigte, dass der ERß-Agonist ZK 281738 am Brustgewebe nur in hoher Dosis eine ähnlich hohe Proliferationsaktivität erzielte wie der ERα-Agonist ZK 281471. Folglich liegt die Vermutung nahe, dass die östrogenen Effekte am Brustgewebe möglicherweise primär über den ERα vermittelt werden. Da die Proliferationsaktivität von E2 und des ERα-Agonisten ZK 281471 in Kombination mit ICI 182,780 inhibiert werden konnte, würde das Brustkrebsrisiko wahrscheinlich nicht erhöht werden. Im Gegensatz dazu liess sich die Proliferationsaktivität des ERß-Agonisten ZK 281738 durch ICI 182,780 nicht inhibieren, wodurch das Brustkrebsrisiko möglicherweise zunimmt.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleDie Effekte des ERα -Agonisten ZK 281471, dem ERß-Agonisten ZK 281738 auf das Mammagewebe der Sprague-Dawley-Rattede
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe effects of E2, the ERα -agonist ZK 281471 and the ERß-agonist ZK 281738 on the mammary tissue of the sprague-dawley-ratde
dc.contributor.refereeGründker, Carsten Prof. Dr.de
dc.date.examination2010-06-21de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengObjective: To describe the interaction between hormone replacement therapy and breast cancer in a histological animal study. Methods: In a period of 30 days, effects of daily subcutaneous injections of different test compounds (ERα-agonist ZK 281471, ERß-agonist ZK 281738) were investigated on the mammary tissue of Sprague-Dawley rats using different dosages and combining them with the antiestrogen ICI 182,780. Based on the results of histological sections, which has been coloured with hämatoxylin and eosin, proliferation-activating effects of test compounds were compared to an untreated control group. To confirm estrogenic effects of the ERα-agonist ZK 281471 and ERß-agonist ZK 281738 , uterus weight and serum levels of luteinising hormone (LH) and prolactin were assessed. Results: Regarding the effects on uterine weight and serum levels of LH and prolactin, the ERα-agonist ZK 281471 and estradiol (E2) were nearly identical. Especially in middle and high dosages, both substances led to a significant reduction of LH-serum levels and to increasing prolactin serum levels and uterus weight. In combination with ICI 182,780 these estrogenic effects were inhibited the LH-serum levels increased and prolactin serum levels and uterus weight decreased. The ERß-agonist ZK 281738 only obtained at high dosages similar effects like E2 and the ERα-agonist ZK 281471. In mammary tissue comparable results were found. The dosages of test compounds exerted different expression values on proliferating impact on mammary ducts and lobule. The proliferation rates of test compounds in the treated group were almost higher compared to the control group. These differences were significant in mammary ducts and reached trend level in lobules. The ER-agonist ZK 281471 (ERα) and ZK 281738 (ERß) led nearly to an almost permanent increasing proliferation rate of mammary structures compared to E2. In comparison to ERα-agonist ZK 281471, the ERß-agonist ZK 281738 only induced in high dosages similar strong proliferation rates. ICI 182,780 only inhibited the proliferation activity of ERα-agonists ZK 281471 and E2. In combination with the ERß agonist ZK 281738 ICI 182,780 didn t show any inhibitory effects. Conclusion: This study showed ERß-agonist ZK 281738 in mammary tissue only achieved in high dosage similar proliferating activity like the ERα-agonist ZK 281471. So, it s possible estrogen effects in mammary tissue are mediated primary by the estrogen receptor (ER) α. E2 and the ERα-agonist ZK 281471, probably don t lead to an increased breast cancer risk. Because its proliferation activity could be inhibited by ICI 182,780. In contrast, the proliferation activity of the ERß agonist ZK 281738 couldn t be inhibited by ICI 182,780. Finally, it seems the ERß agonist ZK 281738 increases the risk of breast cancer.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerHormonersatztherapiede
dc.subject.gerBrustkrebsde
dc.subject.enghormone replacement therapyde
dc.subject.engbreast cancerde
dc.subject.bk44.89de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2500-1de
dc.identifier.purlwebdoc-2500de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 000: Medizinde
dc.identifier.ppn633804134de


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