Die Pharmakokinetic von Meropenem bei Patienten mit schweren Infektionen

Abstract

Meropenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum mit breitem Wirkspektrum, guter Verträglichkeit und hoher Gewebepenetration, auch in infiziertes Gewebe. Obwohl Meropenem aufgrund seiner guten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften häufig zur empirischen Therapie kritisch kranker Patienten mit schweren Infektionen zum Einsatz kommt, ist über seine Pharmakokinetik bei diesen Patienten nur wenig bekannt. Die aktuell vorliegenden Dosierungsempfehlungen beruhen überwiegend auf pharmakokinetischen Studien an gesunden Probanden oder Patienten mit leichten Infektionen. Studien mit kritisch kranken Risikopatienten liegen nur wenige vor. In der vorliegenden Arbeit wurde die Pharmakokinetik von Meropenem bei ausgewählten hämatoonkologischen Patienten mit Fieber (n=10) und bei nicht-hämatoonkologischen Intensivpatienten mit schweren Infektionen (n=15) untersucht. In 25% der Fälle konnte unter Anwendung von Meropenem- Standarddosierungen keine Entfieberung erreicht werden. Als eine potentielle Ursache für das Therapieversagen wurde häufig eine frühzeitige Unterschreitung effektiver Meropenem-Wirkspiegel infolge veränderter Pharmakokinetik im Rahmen der vorliegenden Infektion gefunden. Die Zeit, in der die Plasmakonzentration die MIC (minimale Hemmkonzentration) des zu bekämpfenden Erregers übersteigt, ist der pharmakokinetische Parameter, der die antibak-terielle Aktivität von Beta-Lactam-Antibiotika in vivo am besten vorhersagt. Für Meropenem wird empfohlen, dass bei potentiell lebensbedrohlichen Erkrankungen die Antibiotikakonzentration während 70-100% des Dosierungsintervalls über der MIC des zu bekämpfenden Keims liegt. Die angestrebte MIC der häufigsten in den untersuchten Patientengruppen vorkommenden Keime von 4 mg/l wurde jedoch unter Anwendung der empfohlenen Standarddosierungen bei 56% der Patienten nach weniger als 70% des Dosierungsintervalls unterschritten. Bei den febrilen hämatoonkologischen Patienten beruhte die oft frühzeitige Unterschreitung erforderlicher Meropenem-Wirkspiegel hauptsächlich auf der oft unerwartet hohen Meropenem-Clearance (217 ml/min), welche eng mit der endogenen Kreatinin-Clearance korrelierte (R = 0,78), und so auf eine erhöhte renale Elimination zurückgeführt werden konnte. Insbesondere bei den hämatoonkologischen Patienten mit Neutropenie war eine ausgeprägte Meropenem-Clearance (255 ml/min) zu beobachten. Bei diesen Patienten wurden die Mindestkonzentrationen zur Bekämpfung der eigentlich hochsensiblen Enterobacteriaceae (MIC90 = 2 mg/l) bereits nach durchschnittlich 66 % und der intermediären Pseudomonas aeruginosa (MIC90 = 4 mg/l) bereits nach durchschnittlich 49 % des Dosierungsintervalls unterschritten. Das Ziel einer Überschreitung der angegebenen minimalen Hemmkonzentrationen während des gesamten Dosierungsintervalls wurde unter Standarddosierung bei keinem der hämatoonkologischen Patienten e! rreicht. Dies stellte die wahrscheinlichste Ursache eines in 20 % der Fälle aufgetretenen Therapieversagens dar. Hämatoonkologische Patienten, die bezüglich ihrer Grunderkrankung eine kurative Heilungschance haben, erleiden aufgrund ihrer erkrankungs- oder chemotherapiebedingten Abwehrschwäche gehäuft schwere Infektionen mit hoher Mortalität. Sie sind durch insuffiziente Antibiotikatherapie, wie sie in der vorliegenden Studie gehäuft beobachtet wurde, vital bedroht. Die Ergebnisse sollten Anlass zur Therapiekontrolle in Form von Plasmaspiegelmessungen und ggf. Dosierungsmodifikation insbesondere bei kritisch kranken neutropenischen Patienten geben. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter in der Gruppe der nicht-hämatoonkologischen Intensivpatienten mit schweren Infektionen war deutlich größer als bei den hämatoonkologischen Patienten. Es wurden stärkere interindividuelle Fluktuationen der Meropenem-Konzentrationen gesehen. Bei den Intensivpatienten wurde eine interindividuell stark schwankende Nierenfunktion (Clkrea = 10,4-114 ml/min) mit variierender renaler Clearance, sowie eine starke Erhöhung und große Variabilität der Verteilungsvolumina (Vss = 34,5 ± 15,9 l) gefunden, welche auch unabhängig von der Nierenfunktion auftraten. Die Meropenem-Clearance war häufig deutlich größer als es die Nierenfunktion erwarten ließ, was möglicherweise auf eine erhöhte extrarenale Clearance zurückzuführen war. Diese Faktoren beeinflussten den Plasmakonzentrationsverlauf von Meropenem in oft nicht vorhersehbarer Weise. Insbesondere die Intensivpatienten ohne Nierenfunktionseinschränkung (Clkrea > 60 ml/mi! n) hatten eine deutlich erhöhte Meropenem-Clearance (225 ml/min). Bei diesen Patienten wurde die MIC90 von Enterobacteriaceae (2 mg/l) nach 73% und die MIC90 von Pseudomonas aeruginosa (4 mg/l) bereits nach 56% des Dosierungsintervalls unterschritten. Auch hier kam es gehäuft zu einem Therapieversagen ohne Entfieberung unter Meropenem (27%). Im Rahmen der systemischen Reaktion bei Sepsis und septischem Schock entwickelten viele Intensivpatienten (60%) eine Nierenfunktionseinschränkung. Diese Patienten zeigten unter der Standarddosierung häufig eine Kumulation von Meropenem mit Minimumkonzentrationen > 10 mg/l. Auch die Intensivpatienten in unserer Studie könnten im Sinne der Therapiesicherheit von einer Dosisanpassung profitieren. Durch Messungen der Meropenem-Plasmakonzentrationen wären extreme Kumulation und insbesondere unzureichend niedrige Plasmakonzentrationen durch individualisierte Dosierung vermeidbar.