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Differenzielle Regulation und prognostische Bedeutung von zellzyklusassoziierten Regulatoren der G1- und G2-Phase in Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation in Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

dc.contributor.advisorHaller, Florian PD Dr.de
dc.contributor.authorCortis, Judithde
dc.date.accessioned2012-04-16T17:23:39Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:22Zde
dc.date.issued2010-09-09de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AFCC-7de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-843
dc.description.abstractZIEL: Gastrointestinale Stromatumore (GIST) zählen zu den häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes (70%). GIST aus dem Magen weisen grundsätzlich einen besseren klinischen Verlauf auf als GIST aus dem Dünn- oder Dickdarm gleicher Größe und gleicher mitotischer Aktivität. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob der unterschiedliche klinische Verlauf von verschieden lokalisierten GIST aus einer differenziellen anatomischen Regulation von zellzyklusassoziierten Proteinen resultiert. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob von der Höhe der Proteinexpression im Vergleich zum Follow-up eine mögliche prognostische Bedeutung für GIST abgeleitet werden könnte. MATERIAL & METHODEN: Es wurden 148 primär operativ versorgte GIST mittels Tissue-Microarray-Technologie und immnhistochemischer Untersuchungsverfahren analysiert. Die quantitativen Proteinexpressionen von den G1-Phase-Proteinen E2F1 und Cyclin D1, sowie von den G2-Phase-Proteinen Cyclin A2 und Cyclin B1 und dem Transkriptionsfaktor Myc wurden in Abhängigkeit von den klinisch-pathologischen Parametern Lokalisation, Morphologie, Tumorgröße, Mitosenanzahl und Mutationsstatus untersucht. ERGEBNISSE: Lokalisationsabhängig zeigten sich zwei verschiedene Expressionsmuster unter den fünf Proteinen: Die frühen Proliferationsproteine E2F1 und tendenziell auch Cyclin D1 wiesen jeweils eine höhere Expression in KIT-mutierten GIST aus dem Magen und aus dem Dickdarm auf als in KIT-mutierten GIST aus dem Dünndarm. Die Expressionen von den späten Proliferationsproteinen Cyclin A2 und Cyclin B1, sowie von Myc verhielten sich genau gegensätzlich und zeigten eine deutlich höhere Expression in KIT-mutierten GIST aus dem Dünndarm als die GIST aus dem Magen. Die E2F1-Expression hatte im Gesamtkollektiv einen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben nach der Operation. Unter Berücksichtigung der anatomischen Lokalisation der GIST zeigte sich jedoch, dass die E2F1-Expression lediglich in KIT-mutierten GIST aus dem Dünn- und Dickdarm als signifikanter Prognosemarker fungieren könnte; eine ungleiche E2F1-Expression in KIT-mutierten GIST aus dem Magen führte nicht zu einem Unterschied hinsichtlich des klinischen Verlaufs. Cyclin D1 und Myc ließen keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Höhe ihrer Expression und der Länge des progressionsfreien Überlebens im Gesamtkollektiv erkennen. Hingegen hatte sowohl die Expression von Cyclin A2, als auch die von Cyclin B1 einen signifikanten Einfluss auf den klinischen Verlauf. SCHLUSSFOLGERUNG: Die lokalisationsabhängig unterschiedlichen Expressionsmuster lassen vermuten, dass es sich um zwei unterschiedliche Aktivierungswege in KIT-mutierten GIST aus dem Magen und Dünndarm handeln könnte: die Aktivierung im Magen könnte vorrangig durch die G1-Phase-Proteine Cyclin D1 und E2F1 geschehen, während im Dünndarm maßgeblich Myc und die S-/G2-Phase-Proteine Cyclin A2 und Cyclin B1 für die Zellzyklusprogression von Bedeutung sind. Andererseits führen die Ergebnisse zusammen mit dem Follow-up auch zu der Hypothese, dass E2F1 mit seiner deutlich höheren Expression in KIT-mutierten GIST im Magen dort vornehmlich Apoptose statt Proliferation auslösen und dies zum klinisch besseren Verlauf der GIST aus dem Magen beitragen könnte. Als Prognosemarker scheinen E2F1, Cyclin A2 und Cyclin B1 nützliche Parameter darzustellen um das klinische Verhalten der GIST einzuschätzen, wenngleich die Rolle von E2F1 in KIT-mutierten GIST aus dem Magen näherer Untersuchungen bedarf. Cyclin D1 und Myc scheinen weniger günstige Prognosemarker zu sein. Dennoch ist zu vermuten, dass Myc im Zellzyklus der GIST aus dem Dünndarm eine bedeutende Stellung einnimmt.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleDifferenzielle Regulation und prognostische Bedeutung von zellzyklusassoziierten Regulatoren der G1- und G2-Phase in Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation in Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)de
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedDifferential regulation and prognostic significance of cell cycle-associated regulators of the G1- and G2-phase subject to the anatomical localisation in gastrointestinal stromal tumors (GIST)de
dc.contributor.refereeArmbrust, Thomas PD Dr.de
dc.date.examination2010-09-27de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengAIM: Gastrointestinal stromal tumors (GIST) belong to the most common mesenchymal GI neoplasms (70%). Generally, gastric GISTs show a more favourable clinical outcome compared to GISTs from the small intestine and large bowel equal of size and mitotic activity. The aim of the current study was to evaluate if the different clinical outcome of unlike localised GISTs is due to an anatomical differential regulation of cell cycle proteins from different phases of the cell cycle and to evaluate the prognostic significance of these clinical markers by comparison of their expression and follow-up. MATERIALS & METHODS: A series of 148 primary surgically resected GISTs was analysed by tissue-microarray-technology and immunhistochemical staining. The quantitative expression of the G1-phase-proteins E2F1 and cyclin D1, as well as of the G2-phase-proteins cyclin A2 and B1 and of the transcription factor myc were reviewed subject to the clinical-pathological parameters anatomical localisation, morphology, tumor size, mitotic count and mutational status. RESULTS: The expression of the cell cycle proteins in distinct localised KIT-mutated GISTs revealed two different patterns: E2F1 and by trend cyclin D1 as early proliferation proteins had a higher expression in KIT-mutated GISTs from the stomach and large bowel compared to tumors from the small intestine. In contrast, the late proliferation proteins cyclin A2 and B1 as well as myc acted differently and showed a higher expression in KIT-mutated GISTs from the small intestine compared to gastric GISTs. The expression of E2F1 had a significant influence on the disease-free survival after surgery in the whole cohort. On closer examination of the anatomical localisation, our results showed that E2F1 could only be used as a significant prognostic marker in KIT-mutated GISTs from the small intestine and large bowel; a distinct E2F1-expression in gastric GISTs with KIT-mutation did not lead to a different clinical outcome. Cyclin D1 and myc showed no significant correlation between the level of their expression and the length of the disease-free survival. The expression of cyclin A2 and B1 revealed a significant impact on the clinical course. CONCLUSIONS: Our findings indicate two different regulatory mechanisms for proliferation in KIT-mutated GISTs from the stomach and small intestine: cyclin D1 and E2F1 as G1-phase proteins could be priorly responsible for the cell cycle activation in gastric GISTs while myc and the S-/G2-phase proteins cyclin A2 and B1 could be mostly relevant for the cell cycle progression in GISTs from the small intestine. On the other hand, the results including the follow-up lead to the assumption that E2F1 with its higher expression in KIT-mutated gastric GISTs could rather initiate apoptosis instead of proliferation in these tumors. Thus, it could lead to a more favorable clinical outcome of gastric GISTs. As clinical prognostic markers, E2F1, cyclin A2 and B1 seem to be useful and appropriate to predict the clinical behaviour of GISTs, even if the role of E2F1 in gastric KIT-mutated GISTs needs to be further investigated. Cyclin D1 and myc do not seem to be capable prognostic markers. Though, it is conjecturable that myc takes an important position in the cell cycle of GISTs from the small intestine.de
dc.contributor.coRefereeVirsik-Köpp, Patricia Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerGISTde
dc.subject.gerKIT PDGFRAde
dc.subject.gerE2F1de
dc.subject.gerCyclin D1de
dc.subject.gerCylin A2de
dc.subject.gerCyclin B1de
dc.subject.gerMycde
dc.subject.engGISTde
dc.subject.engKIT PDGFRAde
dc.subject.engE2F1de
dc.subject.engcyclin d1de
dc.subject.engcyclin A2de
dc.subject.engcyclin B1de
dc.subject.engmycde
dc.subject.bk44.47de
dc.subject.bk44.81de
dc.subject.bk44.87de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2605-5de
dc.identifier.purlwebdoc-2605de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 391: Pathologie {Medizin}de
dc.identifier.ppn637217837de


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