Der Wnt-Signalweg in der Makrophagen-induzierten Invasion von Brustkrebszellen

Abstract

Die Interaktion zwischen malignen Tumorzellen und den umgebenden benignen Stromazellen stellt einen bedeutenden Aspekt der Tumorbiologie dar. Die Familie der Wnt-Signalproteine ist ein potentieller Mittler dieser Kommunikation. Anhand des Expressionsmusters von Wnt-Rezeptoren, -Liganden und Zielgenen konnte ein Wnt-sensitiver Phänotyp in Tumorzellen und Makrophagen identifiziert werden. Die Ko Kultur von MCF-7-Zellen mit Makrophagen führte in letzteren zu einer vermehrten Wnt 5a cDNA-Synthese und -Proteinexpression. Rekombinantes Wnt-5a konnte in in-vitro-Invasionsversuchen die durch Ko-Kultur-bedingte Invasionsteigerung nachahmen. Durch den physiologischen Wnt-Antagonist Dkk1 war eine Inhibition sowohl des Makrophagen-abhängigen Ko-Kultur-Effekts als auch der Wnt-5a-bedingten Invasivität der Tumorzellen erreichbar. In den MCF-7-Zellen war ein intakter kanonischer, d.h. β Catenin abhängiger, Wnt-Signalweg eine notwendige Voraussetzung für die Invasionssteigerung. Es erfolgte durch die Ko-Kultur jedoch keine nachweisbare Aktivierung der kanonischen oder der alternativen PKC-Signalkaskade in den malignen Zellen. Weiterführende Studien offenbarten die JNK sowie den c jun/AP1-Komplex und damit den promigratorischen PCP Signalweg als für die Invasionssteigerung kritischen Wnt 5a Effektor in MCF-7-Zellen. In den Makrophagen konnte MMP 7 als ein wichtiger Wnt abhängiger Faktor identifiziert werden. Wnt5a stellt somit einen zentralen Regulator der Makrophagen-induzierten Invasion dar. Dies betrifft sowohl die proteolytische Aktivität der Makrophagen als auch die Invasionssteigerung der Tumorzellen.