Mitomycin/Cisplatin oder Mitomycin/Vinorelbin und Erythropoetin als Therapie bei vorbehandelten Patienten mit Rezidiv eines NSCLC innerhalb des Bestrahlungsfeldes
Mitomycin/Vinorelbine or Mitomycin/Cisplatin and erythropoietin in pretreated patients with in field relapse after radiation therapy of non-small cell lung cancer
von Ingo Stenger
Datum der mündl. Prüfung:2010-10-25
Erschienen:2010-10-13
Betreuer:Prof. Dr. Frank Griesinger
Gutachter:PD Dr. Hilke Vorwerk
Gutachter:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
Dateien
Name:stenger.pdf
Size:449.Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
Background: Cisplatin-based chemotherapy in combination with thoracic radiotherapy is frequently used as standard treatment for patients with unresectable NSCLC stage IIIA/IIIB disease. Survival is poor and up to 71% of these patients develop a disease recurrence within the radiation field. Therapy is challenging for this patient group, since a high degree of tumour hypoxia often makes these tumours resistant to chemotherapy, even if small portions of normoxic regions, in particular in the outer regions of the tumour, might still exist. As Mitomycin is known to be effective under hypoxic conditions, a combination of Mitomycin with Vinorelbine or Cisplatin was used to treat relapses that occur in the radiation field. Simultaneously, erythropoietin was applied to decrease tumour hypoxia. Methods: Fifteen patients pretreated with definitive radio- or radio-chemotherapy developed a symptomatic relapse within the radiation field were enrolled in the study: 5 patients with stage IIIB and 10 with stage IV. Patients received Mitomycin 8 mg/m2 on day 1 with either Vinorelbine 25 mg/m2 (in case of Cisplatin pretreatment) on day 1 and 8 or Cisplatin 40 mg/m2 on day 1 and 8 of a 21-day cycle. Response (WHO criteria), time to progression, survival, toxicities and Hb values were evaluated. Results: A median of 2 cycles was administered. One patient achieved a partial response, stable disease was observed in 6 patients. Median time to progression was 2.3 months (95% CI, 1.2 to 5.6 months) and median survival was 4.6 months (95% CI, 3.4 to 6.5 months). Main Grade 3/4 toxicities included leukocytopenia and neutropenia. One patient died of a pulmonary fibrosis due to Mitomycin medication. Median Hb-levels were maintained above 11 g/dl. Conclusion: This is the first trial investigating a standardised treatment of pretreated patients with a relapse within the radiation field. The therapeutic concept including Mitomycin for the treatment of recurrent disease in the radiation field offers an active regimen with moderate toxicity. Clinical benefit reaches a similar rate as known from chemotherapy results of pretreated patients. Median survival was poor, but may be due to the limited prognosis of this selected patient cohort. Further studies for patients with radiation field relapses are warranted.
Keywords: Lung cancer; NSCLC; infield relapse; Mitomycin; Vinorelbine; tumor hypoxia
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Die leitliniengerechte Primärtherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) der Stadien IIIA und IIIB besteht aus einer definitiven Radiochemotherapie, die Chemotherapie ist in der Regel platinhaltig. Die Überlebenszeiten sind allerdings niedrig und bis zu 71% der Patienten entwickeln ein Rezidiv, das im ehemaligen Strahlenfeld liegt. Eine erneute Behandlung dieser Patienten ist eine große Herausforderung. Allerdings ist diese Patientengruppe bisher nicht in Studien untersucht worden, so dass es bisher keine Therapierichtlinien in dieser Situation gibt. Die vorliegende Studie ist die erste klinische Studie, die sich ausschließlich an dieses Patientenkollektiv richtet. Die Tumorhypoxie stellt vermutlich einen zentralen Mechanismus in der Entstehung von Therapieresistenz maligner Tumore, insbesondere von Rezidivtumoren im Strahlenfeld dar. Daher wurde in der vorliegenden Phase-II-Studie eine Therapie mit Mitomycin gewählt, das unter hypoxischen Bedingungen besonders wirksam ist. Zur Erfassung von Arealen mit normalem Oxygenierungsstatus wurde als Kombinationspartner Cisplatin oder Vinorelbin, je nach Vorbehandlung, eingesetzt. Gleichzeitig wurde mit Erythropoetin versucht, die Tumorhypoxie während der Therapie zu reduzieren. 15 Patienten, vorbehandelt mit Radio- oder Radio-Chemotherapie und einem symptomatischem Rezidiv im Strahlenfeld, wurden in die Studie eingeschlossen: Fünf Patienten in Stadium IIIB und Zehn im Stadium IV. Patienten erhielten 8mg/m² Mitomycin an D1 und entweder 25mg/m² Vinorelbin (im Falle einer Vorbehandlung mit Cisplatin) an D1 und D8 oder 40mg/m² Cisplatin an D1 und D8 eines 21-Tage-Zyklus. Erfasst wurden Toxizität, Ansprechen, Überlebenszeiten und der Hb-Verlauf. Die mediane Anzahl von zwei Zyklen wurde verabreicht. Ein Patient zeigte eine partielle Remission während der Therapie, eine stabilisierte Erkrankung wurde bei sechs Patienten beobachtet. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,3 Monate [95%KI: 1,2 - 5,6], das mediane Gesam tüberleben 4,6 Monate [95%KI: 3,4 6,5]. Die beobachtete Grad-3/4-Toxizität bestand hauptsächlich aus Neutro- und Leukopenien und war insgesamt moderat. Ein Patient verstarb an einer Mitomycin-induzierten interstitiellen Pneumonitis. Die Hämoglobinkonzentration stabilisierte sich über 11g/dl. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass eine klinische Studie in diesem anspruchsvollen Patientenkollektiv möglich ist und dass die Kombinationstherapie mit Mitomycin Aktivität in der Behandlung von im Strahlenfeld rezidivierten NSCLC zeigte. Bei moderater Toxizität waren die Ansprechraten vergleichbar mit anderen Zweitlinientherapiestudien. Allerdings waren die Überlebenszeiten niedriger als in Studien mit nicht selektionierten Patienten. Zur Optimierung der Therapie für diese Patientengruppe sind weitere Studien mit Stratifizierung gemäß potentiellen prognostischen und prädiktiven Faktoren empfehlenswert.
Schlagwörter: Lungenkarzinom; NSCLC; Rezidiv im Strahlenfeld; Mitomycin; Vinorelbin; Tumorhypoxie