Untersuchung genetischer und geschlechtlicher Einflüsse in der Alzheimerpathologie anhand des Maustiermodells 5XFAD

Abstract

Die Alzheimerdemenz ist die häufigste Demenzform und betrifft in Deutschland zur Zeit ca. 900.000 Erkrankte. Obwohl seit Alois Alzheimer intensiv an dem Verständnis der Pathogenese geforscht wird, gibt es bis heute keine etablierte kausale Therapie. Neuropathologisch ist die Erkrankung durch intra- und extrazelluläre β-Amyloid-Ablagerungen, intrazelluläre Neurofibrillen, Synapsen- und Neuronenverluste charakterisiert. Der typischerweise auftretende Gedächtnisverlust wird durch den Neuronenverlust, die Synapsendegeneration und inflammatorische Prozesse vermittelt. Der zugrunde liegende Mechanismus ist weiterhin umstritten und Gegenstand intensiver Forschung. Um einen fokussierten Blick auf bestimmte Merkmale der Erkrankung zu werfen, werden transgene Mausmodelle benutzt, die unterschiedliche humane Mutationen exprimieren oder als Knockout-Mäuse Schlüsselproteine aufzeigen. In dieser Arbeit wurde das doppelt transgene Mausmodell 5XFAD von Oakley und Kollegen mit fünf humanen EOAD-Mutationen (early-onset Alzheimer´s disease), welches drei APP-Mutationen (Amyloid Precursor Protein) und zwei PS1-Mutationen (Presenilin-1) beinhaltet, erstmals quantitativ mittels stereologischer Untersuchungstechniken auf Neuronenverlust und Hirnvolumenminderung im Frontalkortex im Alter von sechs Monaten, sowie auf geschlechtliche Unterschiede und genetische Einflüsse zwischen dem B6- und B6/SJL-Hintergrund untersucht. Zusätzlich wurde noch eine vergleichende Untersuchung zur Aβ-Amyloid-Belastung (Plaqueload) durchgeführt. Als Kontrollgruppe dienten B6-Wildtypmäuse. Die von Oakley und Kollegen beschriebenen Verhaltensauffälligkeiten im Alter von vier Monaten und der vermutete Neuronenverlust konnten in dieser Arbeit stereologisch nicht untermauert werden. Es fand sich aber bei den Weibchen eine deutlich niedrigere Neuronenzahl, ein massiver Volumenverlust und eine höhere Belastung mit toxischem Aβ-Peptid als bei den Männchen. In diesem Zusammenhang könnte das 5XFAD-Mausmodell zur weiteren Forschung geschlechtlicher Einflüsse durchaus interessant sein. Der genetische Hintergrund der Mäuse scheint vergleichsweise nur eine untergeordnete Rolle zu spielen, es konnte aber für den B6/SJL-Genotyp eine erhöhte Bildung von toxischem AβpE3-x gezeigt werden. Der B6-Hinte rgrund bildet neben dem AβpE3-x noch weitere unbekannte Aβ-Isovarianten, die aber insgesamt eine geringere Neurotoxizität haben. Als Ausblick wirft dieses Mausmodell viele Fragen auf, denn es bleibt unklar, warum das Mausmodell mit fünf EOAD-Mutationen keinen signifikanten Neuronenverlust zeigt, obwohl andere Mausmodelle mit ähnlichen, aber insgesamt weniger Mutationen (z.B. APP/PS1KI Mäuse) schon zwischen zwei und sechs Monaten einen massiven Neuronenverlust haben.