Einfluss des Renin-Angiotensin-Systems auf die menschliche Erythropoetinproduktion unter normoxischen Bedingungen und nach Stimulation durch Fenoterol
Influence of the renin-angiotensin-system on the humen erythopoietin production under normoxic conditions and after stimulation by fenoterol
by Tim Schenck
Date of Examination:2010-11-09
Date of issue:2010-11-08
Advisor:Prof. Dr. Jürgen Brockmöller
Referee:Prof. Dr. Jürgen Brockmöller
Referee:Prof. Dr. Hubertus Jarry
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-873
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Current evidence suggests that angiotensin II (AT II) is strongly involved as a key transmitter in the regulation of renal erythropoietin (EPO) production. In our study we found a significant influence of the renin-angiotensin-system on the EPO concentration after being stimulated by the beta-2 sympathomimetic Fenoterol.Methods: 36 healthy male volunteers were divided into three groups: the first group (n=12) received 150 ml/h i.v. electrolyte solution (PLACEBO) over 6 hours, the second group (n=12) i.v. Fenoterol in a dose of 1,5 µg/min (FENOTEROL), and the third group (n=12) received a combination of Fenoterol in an equal dose plus 50 mg AT-II1-receptor antagonist Losartan orally (COMBINATION) in a blinded, randomized, placebo-controlled open study design.Results: We could show that after 6 hours in the FENOTEROL group the peak EPO production was increased by 156% (p<0,05), whereas the increase in both other groups remained low (60% vs. 77%). There was a 1,5-fold higher level of the AUCEPO(0-24h) in the FENOTEROL group in comparison with both PLACEBO and COMBINATION groups. As expected we found an accumulation of AT II after inhibiting its receptor (COMBINATION). In the aforementioned group the plasma renin activity (PRA) rose by 659% (AUCPRA(0-24h) vs. PLACEBO) and only by 106 % in the FENOTEROL group.Conclusion: The administration of Fenoterol leads to a stimulation of the renin-angiotensin-system which is followed by an increase of AT II, emphasizing its role as a key transmitter in erythropoietin production. Obviously the stimulation of the AT-II1- receptor strongly supports the EPO production, whereas the blocking of the AT-II1-receptor by Losartan results in no such increase.
Keywords: erythropoietin; fenoterol; renin angiotensin aystem; RAS; EPO; losartan
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Es gibt aktuelle Hinweise, die zeigen, dass Angiotensin II (AT II) als eine Art Schlüsseltransmitter stark in die Regulation der renalen Erythropoetin-Produktion involviert ist. In unserer Studie zeigten wir einen signifikanten Einfluss des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) auf die Erythropoetin-Produktion nach Stimulation durch das ß2-Sympathomimetikum Fenoterol.Methoden: 36 junge, gesunde Männer wurden auf 3 Gruppen verteilt, wobei die erste Gruppe (n=12) 150ml /h Elektrolyt-Lösung (PLACEBO) über eine Zeitraum von 6 Stunden i. v. erhielt, die zweite Gruppe (n=12) erhielt Fenoterol in einer Dosierung von 1,5µg/Min. mit Natriumchloridlösung als Trägermedium (FENOTEROL) und die dritte Gruppe erhielt eine Kombination aus Fenoterol in gleicher Dosierung plus 50mg Losartan einmalig oral als selektivem AT-II1-Rezeptor-Antagonisten (KOMBINATION) in einer offenen placebokontrollierten und randomisierten Studie.Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass 6 Stunden nach der Medikamentengabe die Erythropoetin-Produktion in der FENOTEROL-Gruppe im Maximum auf 156% (p<0,05) anstieg, wobei der Anstieg in den beiden anderen Gruppen eher gering blieb (60% vs. 77%). Es gab eine 1,5fach höhere AUCEPO(0-24h) in der FENOTEROL-Gruppe im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen. Wie erwartet zeigte sich eine Akkumulierung des AT II nach Blockade seines Rezeptors (KOMBINATION). In der gleichen Gruppe zeigte sich die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) um 659% erhöht (AUCPRA(0-24h) vs. PLACEBO). In der FENOTEROL-Gruppe zeigte sich eine Plasmarenin-Aktivitätserhöhung um lediglich 106%.Zusammengefasst: Die Gabe von Fenoterol aktiviert das RAS, was zu einer Erhöhung des AT II im Organismus führt. AT II fungiert offenbar als Schlüsseltransmitter in der Erythropoetin-Produktion, denn die Stimulation des AT-II1-Rezeptors führt zu einer Erhöhung der Erythropoetin-Serum-Konzentration, während die gleichzeitige Blockade des Rezeptors eine Steigerung der Erythropoetin-Produktion vermissen lässt.
Schlagwörter: Erythropoetin; Fenoterol; Renin-Angiotensin-System; RAS; EPO; Losartan