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Tyrosinkinaseinhibition bei humanen Non-Hodgkin-Lymphomen: Präklinische Evaluation von Sorafenib

Tyrosine Kinase Inhibition at Human Non-Hodgkin s Lymphomas: Preclinical Evaluation of Sorafenib

by Nikolai Schuelper
Doctoral thesis
Date of Examination:2010-11-30
Date of issue:2010-11-17
Advisor:Prof. Dr. Gerald Wulf
Referee:Prof. Dr. Jürgen Wienands
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-891

 

 

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Name:schuelper.pdf
Size:2.57Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

A significant part of patients with aggressive lymphoma can be cured by current chemotherapy regimens. However, for patients with peripheral T-cell lymphoma or patients with relapsed aggressive lymphoma treatment regimens with curative potential yet remain to be defined. Kinase mediated intracellular signaling is essential for the viability of lymphoma cells, whereas for the pathogenesis of malignant lymphoid tissue activation of multiple and in part interacting pathways has been described. In this study the cytostatic effect of the multikinase inhibitor Sorafenib against different lymphoma cells was analyzed in vitro. It was shown that Sorafenib significantly reduced viability at low concentrations in a dose- and time-dependent manner. Short-term exposure resulted in induction of apoptosis, whereas long-term exposure with low concentration mainly induced proliferative arrest. This antiproliferative effect was irreversible, as confirmed by clonogenicity studies. Classical Sorafenib targets, especially the Raf kinase family, were found to be constitutively activated, but inhibition by Sorafenib exposure was found to be heterogeneous. Using a global kinase array, MAP-kinase p38 and AKT were identified as Sorafenib targets. These findings on the effect of Sorafenib on lymphoma cell lines were also valid for primary material from lymphoma patients. The concentrations of Sorafenib were in the range of achievable and clinically tolerable plasma concentrations as determined in previous studies. The pivotal role of MAPK p38 and AKT as well as the extensive experiences with the multikinase inhibitor Sorafenib in other malignancies suggest Sorafenib as a rational extension for current therapies of aggressive lymphoma, which should be evaluated in clinical studies.
Keywords: Tyrosine Kinase Inhibition; Non-Hodgkin

Other Languages

Ein Großteil der Patienten mit aggressiven Lymphomen kann heute durch den Einsatz einer zytostatischen Therapie von der Erkrankung geheilt werden. Für Patienten mit peripheren T-Zell-Lymphomen oder Patienten mit rezidivierten Lymphomen stehen allerdings meist keine Therapieoptionen mit kurativem Potential zur Verfügung. Kinase-vermittelte intrazelluläre Signalübermittlung ist entscheidend für das Überleben von Lymphomzellen, wobei bisher in der Pathogenese der malignen Lymphome in der Regel mehrere, z.T. überlappende Signaltransduktionswege als aktiviert beschrieben wurden. In dieser Arbeit wurde daher die zytostatische Wirkung eines mehrere Kinasen inhibierenden Moleküls, Sorafenib, bei verschiedenen aggressiven Lymphomen umfassend in vitro analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass Sorafenib die Viabilität bereits bei geringen Konzentrationen in Abhängigkeit von Dosis und Zeit signifikant reduzierte. Kurzzeitexposition bewirkte eine Apoptoseinduktion, während Langzeitexposition in geringen Konzentrationen vornehmlich einen proliferativen Arrest induzierte. Diese antiproliferative Wirkung war irreversibel, wie anschließende Klonogenitätsversuche zeigen konnten. Die klassischen Zielstrukturen von Sorafenib, insbesondere die Raf-Kinasen, waren bei den untersuchten Lymphomentitäten zwar konstitutiv aktiviert, wurden aber uneinheitlich durch Sorafenibexposition inhibiert. Mit Hilfe eines globalen Kinase-Arrays wurden die MAP-Kinase p38 und AKT als Zielstrukturen von Sorafenib bei Lymphomen identifiziert. Diese Erkenntnisse zur Wirkung von Sorafenib auf Lymphomzelllinien besaßen auch Gültigkeit für primäres Lymphommaterial, wie anhand von Patientenproben gezeigt werden konnte. Die für diese Effekte notwendigen Sorafenibkonzentrationen lagen dabei deutlich unterhalb der im Plasma von Patienten in bisherigen Studien erreichten, klinisch tolerablen Plasmakonzentrationen. Die zentrale Bedeutung von MAPK p38 und AKT sowie die umfangreichen Erfahrungen mit dem Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib bei anderen Entitätenmaligne r Erkrankungen machen Sorafenib mit den Ergebnissen dieser Arbeit zu einer rationalen Ergänzung der aktuellen Therapie aggressiver Lymphome, die es in weiteren klinischen Untersuchungen zu überprüfen gilt.
Schlagwörter: Tyrosinkinaseinhibition; Non-Hodgkin-Lymphom; NHL; Sorafenib; MAPK14; AKT; MAPK p38
 

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