Tyrosinkinaseinhibition bei humanen Non-Hodgkin-Lymphomen: Präklinische Evaluation von Sorafenib

Abstract

Ein Großteil der Patienten mit aggressiven Lymphomen kann heute durch den Einsatz einer zytostatischen Therapie von der Erkrankung geheilt werden. Für Patienten mit peripheren T-Zell-Lymphomen oder Patienten mit rezidivierten Lymphomen stehen allerdings meist keine Therapieoptionen mit kurativem Potential zur Verfügung. Kinase-vermittelte intrazelluläre Signalübermittlung ist entscheidend für das Überleben von Lymphomzellen, wobei bisher in der Pathogenese der malignen Lymphome in der Regel mehrere, z.T. überlappende Signaltransduktionswege als aktiviert beschrieben wurden. In dieser Arbeit wurde daher die zytostatische Wirkung eines mehrere Kinasen inhibierenden Moleküls, Sorafenib, bei verschiedenen aggressiven Lymphomen umfassend in vitro analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass Sorafenib die Viabilität bereits bei geringen Konzentrationen in Abhängigkeit von Dosis und Zeit signifikant reduzierte. Kurzzeitexposition bewirkte eine Apoptoseinduktion, während Langzeitexposition in geringen Konzentrationen vornehmlich einen proliferativen Arrest induzierte. Diese antiproliferative Wirkung war irreversibel, wie anschließende Klonogenitätsversuche zeigen konnten. Die klassischen Zielstrukturen von Sorafenib, insbesondere die Raf-Kinasen, waren bei den untersuchten Lymphomentitäten zwar konstitutiv aktiviert, wurden aber uneinheitlich durch Sorafenibexposition inhibiert. Mit Hilfe eines globalen Kinase-Arrays wurden die MAP-Kinase p38 und AKT als Zielstrukturen von Sorafenib bei Lymphomen identifiziert. Diese Erkenntnisse zur Wirkung von Sorafenib auf Lymphomzelllinien besaßen auch Gültigkeit für primäres Lymphommaterial, wie anhand von Patientenproben gezeigt werden konnte. Die für diese Effekte notwendigen Sorafenibkonzentrationen lagen dabei deutlich unterhalb der im Plasma von Patienten in bisherigen Studien erreichten, klinisch tolerablen Plasmakonzentrationen. Die zentrale Bedeutung von MAPK p38 und AKT sowie die umfangreichen Erfahrungen mit dem Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib bei anderen Entitätenmaligne r Erkrankungen machen Sorafenib mit den Ergebnissen dieser Arbeit zu einer rationalen Ergänzung der aktuellen Therapie aggressiver Lymphome, die es in weiteren klinischen Untersuchungen zu überprüfen gilt.