Die Hemmung der PI3K verstärkt die Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Myokard
Inhibition of PI3K improves contractility in alpha1-adrenergically stimulated myocardium
by Swantje Kortlepel
Date of Examination:2010-12-08
Date of issue:2010-11-18
Advisor:Prof. Dr. Lars S. Maier
Referee:Prof. Dr. Detlev Schild
Referee:Prof. Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann
Referee:Prof. Dr. Dr. Thomas Crozier
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-892
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Recent studies have demonstrated that phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) play a fundamental role in regulating myocardial contractility. However, even though a1-adrenergic receptor stimulation is known to activate PI3Ks, the impact of this pathway on the inotropic effects of alpha1-stimulation is unclear. Isolated rabbit ventricular myocytes were preincubated with the PI3K inhibitor wortmannin (WM, 0.1µmol/L)). The alpha1 agonist phenylephrine (PE, 10 µmol/L) induced a significantly stronger increase in contractility in WMtreated versus control myocytes (Fractional shortening in % of resting cell length: 6.14+/-0.33%; n=26 versus 4.85+/0.33%; n=26, P<0.05). Furthermore, pretreatment with WM significantly increased the positive inotropic effect of PE in intact muscle strips from rabbit hearts. Mechanistically, we demonstrate that in WM-treated myocytes PE increased phospholamban (PLN) phosphorylation and intracellular Ca2+ transients to a significantly greater extent than in control myocytes. In summary, this is the first study to demonstrate that inhibition of PI3K by increasing PLN phosphorylation and Ca2+ transients significantly improves contractility in alpha1-adrenergically stimulated myocardium. This may have clinical implications for the treatment of decreased cardiac function in acute heart failure.
Keywords: Myocard; alpha1-adrenergically; PI3K
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Neue Studien haben demonstriert, dass Phosphoinositide 3-Kinasen (PI3K) eine grundsätzliche Rolle in der Regulierung myocardialer Kontraktilität spielen. Jedoch, auch wenn bekannt ist, dass es unter alpha1-adrenerger Stimulation zu einer PI3K Aktivierung kommt, ist der Einfluss der PI3K nach alpha1-adrenergen Stimulation auf den inotropen Effekt unklar. Isoliertes ventrikuläre Kaninchenherzmuskelzellen wurden mit dem PI3K Hemmstoff Wortmannin inkubiert (WM, 0.1 µ Mol/L)). Die Stimulation mit dem alpha1 Agonisten Phenylephrin (PE, 10 µ Mol/L) veranlasste eine signifikant stärkere Zunahme der Kontraktilität in WMbehandelten Herzmuskelzellen im Vergleich zur Kontrollgruppe. (Verkürzungsfraktion in % der Ruhezellänge: 6.14 +/-0.33 %; n=26 vs. 4.85 +/0.33 %; n=26, P <0.05). Außerdem verstärkte die WM-Inkubation bedeutsam die positive Inotrope-Wirkung von PE in intakten Muskelstreifen aus Kaninchen-Herzen. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass in WM-inkubierten Kerzmuskelzellen PE die Phospholamban (PLN) Phosphorylierung und die intrazelluläre Ca2 + Konzentration im Vergleich mit den Kontrollezellen signifikant verstärkt. Zusammengefasst konnte diese Studie erstmalig zeigen, dass es durch Hemmung der PI3K, durch einen Anstieg der PLN Phosphorylierung und der Ca2 + Konzentration, zu einem signifikanten Anstieg der Kontraktilität in alpha1-adrenerg stimuliertem Kaninchenmyokard kommt. Diese Erkenntnis könnte von klinischer Relevanz in der Therapie der Herzinsuffizienztherapie sein.
Schlagwörter: Myokard; alpha1 adrenerg; PI3K