Einfluss von Estradiol, Genistein, Equol und Resveratrol auf verschiedene östrogensensitive Organe und Parameter der ovariektomierten Maus

Abstract

Einführung: Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen der konventionellen Hormonersatztherapie im Rahmen der Behandlung von postmenopausalen Beschwerden haben zu einem großen Interesse an alternativen Behandlungsmöglichkeiten geführt. Im Zuge dessen sind Phytohormone ins Zentrum des Interesses gerückt, da sie als potentielle SERMs imponieren. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden in den letzten Jahrzehnten multiple Studien zur anti-/östrogenen Wirkung verschiedenster Substanzen am, seit 2001 von der OECD validierten, Modell der ovariektomierten Ratte durchgeführt. In Anlehnung an den normalen Zyklus der Ratte wurde hierbei meist eine Studiendauer von wenigen Tagen nicht überschritten. Um eine Aussage über die Effekte von Estradiol, Genistein, Equol und Resveratrol an den untersuchten, Östrogen-sensitiven Organen und Parametern bei Applikation über mehrere Zyklen treffen zu können, wurde in dieser Studie der Modus des Langzeitversuchs über drei Monate gewählt. Zudem wurd! en die Untersuchungen an Mäusen durchgeführt. Über die Einführung dieses neuen Modells hinaus widmet sich die vorliegende Arbeit der Frage, aus welchem Grund ein so beträchtlicher Unterschied in der Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen zwischen den Geschlechtern nur bis zum Eintreten der Menopause vorliegt, und wie dies kausal mit dem postmenopausalen Östrogenmangel zusammenhängen könnte. Methoden: Im Rahmen des vorliegenden Studiendesigns wurden 75 zwei Monate alte C 57 BL/6J Mäuse nach der Ovariektomie in fünf Gruppen aufgeteilt. Das Futter der Kontrollgruppe war frei von Soja, die anderen Gruppen erhielten entweder mit Estradiol (4,32 mg 17β-Estradiolbenzoat/kg sojafreies Futter), Genistein (1000mg/kg SF-Futter), Equol (400mg/kg SF-Futter) oder Resveratrol (840mg/kg SF-Futter) versetzte Nahrung, bis nach drei Monaten der Versuch durch die planmäßige Tötung der Tiere endete. Das Feuchtgewicht von Uterus, Leber und Herz sowie das Körpergewicht wurden bestimmt und die Genexpression von ERα (in Uterus, Leber, linkem Ventrikel und Hypophyse) und ERβ (in Uterus, linkem Ventrikel und und Hypophyse) per PCR analysiert. Die Expression der biologischen Marker für östrogene Wirkung, C3 (im Uterus), IGF-1 (in Uterus, Leber und linkem Ventrikel) und LHβ (in der Hypophyse), wurde untersucht und die Serumspiegel für Cholesterol, Triglyceride, HDL und LDL bestimmt. Z! udem wurde eine Messung der Spongiosa- und Kortikalisdichte in den Tibiae der Versuchstiere durchgeführt. Ergebnisse: Die Applikation der errechneten E2-Dosis führte zu den erwarteten Effekten an den Zielorganen und zu einer adäquaten Erhöhung des Serumestradiolspiegels. E2 führte zu einer vermehrten uterinen Genexpression von ERα und IGF-1. Genistein führte lediglich zu einer IGF-1 Expression ohne uterotrophen Effekt. Resveratrol und Equol hatten keinen Einfluss auf diese Parameter. Alle 3 Phytohormone zeigten einen positiven Einfluss auf die trabekuläre Dichte im Bereich der Tibiametaphyse der Versuchstiere. Das absolute Lebergewicht zeigte sich zwar unter dem Einfluss aller Substanzen erhöht, jedoch ohne jedwede Veränderung in der Genexpression. Interessanterweise kam es unter der Applikation von E2 p.o. zu einer signifikanten Steigerung des Herzgewicht und dementsprechender Mehrexpression der IGF-1-mRNA in den Herzmuskelzellen. Dieser Effekt ließ sich für keines der Phytohormone nachweisen. Fazit: Die interessanteste Entdeckung dieser Arbeit ist die beobachtete Steigerung des Herzgewichts der ovariektomierten Maus durch Estradiol unter physiologischen Bedingungen, untermauert durch die ebenfalls vorliegende Steigerung der IGF-1-Expression im Herzen unter E2-Einfluss. Diese Beobachtung unterstreicht die essentielle Rolle, die der direkte Effekt von Estradiol am Herzen in der Pathogenese von postmenopausal auftretenden Herzerkrankungen zu spielen scheint. Im Rahmen der Studie konnte zudem das Mausmodell im Langzeitversuch zur Überprüfung der oben genannten Parameter erfolgreich etabliert werden. Ebenfalls konnte die SERM-Hypothese für Genistein an Mäusen teilweise verworfen werden (IGF-1- Expression ohne Zunahme des Uterusfeuchtgewichtes), während Equol und Resveratrol in den vorliegenden Versuchen osteoprotektive Wirkungen ohne uterotrophe Effekte zeigten.