Selbsttoleranz von NK-Zellen
Self-tolerance of nk cells
by Julian Drevs
Date of Examination:2011-02-15
Date of issue:2011-02-01
Advisor:Prof. Dr. Bertram Glaß
Referee:Prof. Dr. Lutz Walter
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Size:1019Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
In 2005 nk cells were detected in the murine model, which do not express any known HLA-specific inhibitory receptor. These findings contradict the current "at-least-one" model in which the self-tolerance is ensured by at least one inhibitory receptor. In this dissertation it is shown that there are nk cells also in the human model, which do not express any known inhibitory HLA-specific receptor. The results coincide with those of Anfossi et al. (2006) and Cooley et al. (2007). The functional level of these nk cells is below that of KIR-bearing nk cells, but they are not anergic. For this functional state the term hyporesponsiveness was marked by others. Furthermore, in three donors a cell population was identified, which, though expressing an inhibitory KIR, does not have a corresponding HLA-I-ligand in the donor. These cells are also hyporesponsive. The irrelevant KIR is functionally active. Another new observation was the non-specific inhibition of all examined nk cells by HLA-I ligands. NK cells with KIR for a specific HLA-I are inhibited by non-corresponding HLA-I ligands, as KIR- and NKG2A-negative nk cells are. Furthermore, it could be proved that the hyporesponsiveness of KIR- and NKG2A- negative nK cells in culture with KIR-bearing cells is less distinctive than in solo culture. All results produced in this thesis underline the central importance of HLA-I in self-tolerance of NK cells and are consistent with the two currently discussed self-tolerance models, the "arming" model and the "disarming" model. Further experiments will be needed to identify the appropriate model. The self-tolerance of nk cells gets clinical importance in the field of allogeneic stem cell transplantation. By understanding the self-tolerance and function of nk cells the selection of donor and recipient could be modified and possibly a better result could be achieved. Here, too, due to conflicting data, other studies are needed.
Keywords: hyporesponsiveness; CD107a; nk cells; self-tolerance; KIR
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In den letzten Jahren wurden im murinen Modell NK-Zellen detektiert, welche keinen bekannten HLA-spezifischen inhibitorischen Rezeptor exprimieren. Diese Entdeckungen widersprechen dem bisher gültigen at-least-one -Modell, nach dem die Selbsttoleranz durch mindestens einen inhibitorischen Rezeptor gewährleistet würde. In dieser Dissertation wird gezeigt, dass auch im humanen Modell NK-Zellen vorliegen, welche keinen bekannten inhibitorischen HLA-spezifischen Rezeptor exprimieren. Dabei decken sich die Ergebnisse mit denen von Anfossi et al. (2006) und Cooley et al. (2007). Das funktionelle Niveau liegt unter dem der KIR-tragenden NK-Zellen, jedoch sind sie nicht anerg. Für diesen Funktionszustand wurde von anderen der Begriff hyporesponsiveness geprägt. Weiterhin wurde in drei Donoren eine Zellpopulation identifiziert, welche zwar einen inhibitorischen KIR exprimiert, der korrespondierende HLA-I-Ligand aber im Donor nicht vorhanden ist. Auch diese Zellen sind hyporesponsive. Dabei ist der irrelevante KIR funktionell aktiv. Eine weitere neue Beobachtung ist die unspezifische Hemmung aller untersuchten NK-Zellen durch HLA-I-Liganden. NK-Zellen mit KIR für ein spezifisches HLA-I werden, genauso wie KIR- und NKG2A-negative NK-Zellen, auch durch nicht-korrespondierende HLA-I-Liganden inhibiert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass bei KIR- und NKG2A-negativen NK-Zellen in Kultur mit KIR-tragenden normoresponsiven Zellen die hyporesponsiveness geringer ist als bei den gleichen NK-Zellen in einer Solokultur. Alle Ergebnisse dieser Dissertation heben die zentrale Bedeutung von HLA-I bei der Selbsttoleranz von NK-Zellen hervor und sind vereinbar mit den beiden zurzeit diskutierten Selbsttoleranzmodellen, dem arming Modell und dem disarming Modell. Weitere Versuche werden nötig sein, um das letztlich zutreffende Modell zu identifizieren. Klinische Bedeutung kommt der Selbsttoleranz von NK-Zellen auf dem Gebiet der allogenen Stammzelltransplantation zu. Durch Verständnis der Selbsttole ranz und Funktionsweise von NK-Zellen könnte die Auswahl von Donor und Empfänger modifiziert und möglicherweise ein besseres Ergebnis erzielt werden. Auch hier werden aufgrund von widersprüchlicher Datenlage weitere Studien vonnöten sein.
Schlagwörter: NK-Zellen; Selbsttoleranz; CD107a; hyporesponsiv; KIR