Bedeutung der mikrobiellen Transmission im SIV-Rhesusaffen-Tiermodell für die HIV/AIDS-Pathogenese
Microbial translocation in the SIV rhesus monkey model for HIV/AIDS pathogenesis
by Christoph Alexander Leinert
Date of Examination:2011-02-21
Date of issue:2011-02-18
Advisor:PD Dr. Sieghart Sopper
Referee:Prof. Dr. Holger Reichardt
Referee:Prof. Dr. Tobias Legler
Referee:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-939
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Description:Dissertation
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Abstract
English
Chronic immune activation is a major aspect of HIV infection and AIDS pathogenesis. Recent data suggests that immune activation is mainly caused by translocation of microbial products through the impaired gastrointestinal mucosa. Different parameters of microbial translocation, immune activation and viral load have been analysed to investigate their association with disease progression. Lipopolysaccharides (LPS) as well as LPS associated proteins such as endotoxin core antibodies (EndoCAb), soluble CD14 (sCD14) and LPS binding protein (LBP) have been measured as markers for microbial translocation. In this longitudinal and retrospective study 37 SIV-infected rhesus monkeys with distinct disease progression have been investigated. As seen in HIV-infected patients, elevated LPS titres could be found in infected animals. But neither the LPS nor the LPS associated protein level could discriminate between the different progression types. In contrast to that urinary neopterin, an activation marker for macrophages, and HLA-DR expression on T cells, also an activation marker, differed significantly between the two progression groups. The activation of macrophages, representing the innate immunity, did accelerate the disease progression, whereas the activation of specific immune cells like T cells did prevent animals from early AIDS. In conclusion our data indicates that microbial translocation is not the major driving force of immune activation in SIV-infection. It is rather likely that immune activation, driven by continuous viral replication, is the reason for microbial translocation via an impaired mucosal barrier.
Keywords: HIV; SIV; AIDS; microbial translocation; rhesus monkeys; LPS; pathogenesis
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Chronische Immunaktivierung wird als eine wesentliche Ursachen des Fortschreitens der HIV-Infektion bis ins AIDS-Stadium angesehen. Es gibt Hinweise dafür, dass die Aktivierung von Immunzellen durch mikrobielle Translokation über die geschädigte Darmmukosabarriere verursacht wird. Um den Zusammenhang zwischen mikrobieller Translokation und Immunaktivierung zu analysieren, wurden in dieser Arbeit verschiedene Parameter der mikrobiellen Translokation, der Immunaktivierung und der Viruslast untersucht. Neben Lipopolysacchariden (LPS) wurden verschiedene Proteine, wie endotoxin core antobodies (EndoCAb), lösliches CD14 (sCD14) oder LPS-Binde-Protein (LBP), die in der Körperabwehr gegen LPS involviert sind, als Marker der mikrobiellen Translokation untersucht. Die longitudinalen Versuche wurden retrospektiv an einer Kohorte von 37 SIV-infizierten Rhesusaffen mit unterschiedlich schnellen Krankheitsverläufen durchgeführt. Wie bei HIV-infizierten Patienten konnten erhöhte Titer von LPS im Blut der Tiere festgestellt werden. Weder die Messungen der LPS noch die der LPS-assoziierten-Proteine zeigten Unterschiede zwischen den beiden Krankheitsgruppen auf. Dagegen konnte man anhand der Immunmarker Neopterin, einem Produkt aktivierter Makrophagen, und der HLA-DR Expression, die bei Aktivierung von T-Zellen zunimmt, deutlich zwischen der Gruppe mit dem schnellen und der mit dem langsamen Krankheitsverlauf unterscheiden. Hierbei fiel auf, dass die unspezifische Immunaktivierung von Makrophagen den Krankheitsfortschritt beschleunigt und die spezifische Immunaktivierung von T-Zellen den Krankheitsfortschritt bremst. Die erhobenen Daten weisen daraufhin, dass die mikrobielle Translokation keinen wesentlichen pathogenetischen Faktor der Immunaktivierung bei SIV-infizierten Rhesusaffen darstellt. Es ist zu vermuten, dass vielmehr die Immunaktivierung, unterhalten durch die kontinuierliche virale Replikation, die Ursache für die mikrobielle Translokation über die geschädigte Darmmukosa ist.
Schlagwörter: HIV; SIV; AIDS; mikrobielle Translokation; Rhesusaffen; LPS; Pathogenese
