Quantitative Proteinexpressionsanalysen in den klinisch-pathologischen Subtypen Gastrointestinaler Stromatumoren (GIST)

Abstract

Ziel: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) gehören zur Gruppe der mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes und machen in dieser Gruppe ca. 70 % aus. Der klinische Verlauf von GIST ist von bestimmten klinisch-pathologischen Parametern wie der anatomischen Lokalisation, der Tumorgröße, der Mitosenzahl und dem Mutationsstatus abhängig. Die Zielsetzung dieser Arbeit war es herauszufinden, ob das untersuchte GIST-Kollektiv unter Berücksichtigung der neuen Methodik mit anderen Studien vergleichbar ist, ob sich eine besondere Bedeutung beim Vergleich der klinisch-pathologischen Parametern für eine Untergruppe von GIST ergibt und ob die Expression eines oder mehrerer Proteine bei GIST mit einem klinisch-pathologischen Parameter assoziiert ist und ob sich dadurch die Bedeutung eines bestimmten Signaltransduktionsweges in einem GIST-Subtyp hervorheben lässt.Material und Methoden: Es wurden 167 primär operativ versorgte GIST-Gewebeproben mittels Tissue-Microarray-Technologie, immunhistochemischen Färbemethoden und computergestützten Auswertungsverfahren analysiert. Die quantitative Proteinexpression von KIT PDGFRA, SCF, PKC-alpha, phospho-PKC-alpha, SRC, phospho-LYN, CRKL, AKT-1, phospho-AKT-1, ERK-2, FAK, PYK-2 und cyt-PP2A wurde in Abhängigkeit von den klinisch-pathologischen Parametern Lokalisation, Morphologie, Tumorgröße, Mitosenanzahl und Mutationsstatus untersucht.Ergebnisse: Das 167 GIST-Fälle umfassende Göttinger Tumorkollektiv wurde mit populationsbasierten Studien aus Westschweden, Island und Norwegen verglichen. Insgesamt zeigte sich das Göttinger Tumorkollektiv besonders im Hinblick auf die klinisch-pathologischen Parameter wie der Verteilung der anatomischen Lokalisation und der Mutationstypen als ein gut vergleichbares und somit repräsentatives GIST-Patientenkollektiv, eine notwendige Bedingung für weiterführende Untersuchungen. Im untersuchten Tumorkollektiv ergab sich eine signifikante Korrelation von KIT-mutierten Tumoren mit einer spindelzelligen Morphologie, einer größeren Tumorausdehnnung, einer höheren Mitosenanzahl sowie einem deutlich schlechterem klinischen Verlauf, während sich die PDGFRA-mutierten GIST mit einer epitheloid-gemischtzelligen Morphologie, kleineren Werten für Tumorgröße und Mitosenanzahl, einer ausschließlich Magen-assoziierten Lokalisation sowie einer klinisch besseren Prognose darboten. Die quantitativen Proteinexpressionsanalysen zeigten für die KIT- und PDGFRA-Proteinexpression eine jeweils dem Mutationstyp entsprechende signifikante Korrelation. Innerhalb der untersuchten Signaltransduktionswege wiesen die CRKL-, die AKT-1 und die phospho-AKT-1-Proteinexpression als Vertreter des PI3K/AKT-Signaltransduktionsweges eine auf die Prognose positiv einflussnehmende Stellung hin. Die quantitative ermittelte, phosphorylierte Lyn-Expression als wichtiger Vertreter der SFK-Familie bewies hingegen eine Korrelation bezüglich großer Tumoren und es wird von einem prognostisch negativem Einfluss ausgegangen. Die quantitative PKC-α, phospho-PKC-α, sowie die FAK-Expression lieferten hingegen äußerst inhomogene Ergebnisse, die eindeutige Aussagen bezüglich einer potentiellen Wirkweise nur schwer möglich machen und vielmehr den Schluss einer modulierenden Funktion im Hinblick auf die Zellantwort einer SCF-induzierten Kinase-Aktivität nahe legen. Wenngleich sich keine eindeutige Zuordnung bezüglich eines bestimmten Signaltransduktionsweges vornehmen lässt, so verdeutlicht sich hierbei der Umstand eines hochkomplexen Interaktionsmusters innerhalb und zwischen den einzelnen Signaltransduktionswegen.