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Subtelomere Chromosomenveränderungen mittels quantitativer Real-Time PCR bei Patienten mit mentaler Retardierung und normalem zytogenetischem Chromosomensatz

dc.contributor.advisorBartels, Iris Prof. Dr.de
dc.contributor.authorBrümmer, Verenade
dc.date.accessioned2012-04-16T17:25:04Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:34Zde
dc.date.issued2011-04-05de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B1CC-5de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-975
dc.description.abstractZiel dieser Arbeit war die Vorstellung des mittels der quantitativen Real-Time-PCR am Institut für Humangenetik Göttingen auf subtelomere Imbalancen untersuchten Patientenkollektivs. Teile der Arbeit wurden bereits von Auber et al. 2009 mit dem Titel "Identification of subtelomeric genomic imbalances and breakpoint mapping with quantitative PCR in 296 individuals with congenital defects and/or mental retardation" publiziert. Insgesamt konnte in diesem Kollektiv bei 17 (5,7 %) der 296 untersuchten Patienten eine subtelomere Aberration gefunden werden. Darunter waren 10 Deletionen (1q, 1q, 4p, 5p, 6q, 8p, 11q, 13q, 20q und 21q) und 10 Duplikationen (1p, 2p, 6p, 7p, 7p, 7p, 9p, 10q, 10q und 19q), wobei drei der Patienten sowohl eine Duplikation als auch eine Deletion trugen. Bei sechs der Patienten stehen die subtelomeren Aberrationen in kausalem Zusammenhang mit dem Phänotyp der mentalen Retardierung, diese zeigten Größen von bis zu 11,8 Mb. Bei weiteren sechs der Patienten konnte keine weitere Einordnung der subtelomeren Aberration bezüglich ihrer klinischen Relevanz erfolgen. Die Detektionsrate für subtelomere Aberrationen als Ursache der mentalen Retardierung bei den 296 Patienten beträgt also 2 % bis 4,05 %, unter Einschluss der unklaren Fälle, wobei ein Vergleich mit vorausgegangenen Studien schwer fällt, da diese in der Vergangenheit weite Spannen aufwiesen, die nicht zuletzt auf der Verschiedenheit der Kollektive beruhen. Sechs der 20 festgestellten Duplikationen bzw. Deletionen konnten als benigne Copy Number Polymorphisms (CNP) klassifiziert werden. Bisher ist die Häufigkeit dieser CNP noch unklar, da die Untersuchung der Eltern in der Vergangenheit nicht immer stattfand. Außerdem erfolgte in der Vergangenheit nicht regelmäßig eine genaue Bruchpunktbestimmung der Aberrationen, was eine genaue Genotyp-Phänotyp-Beschreibung erschwert. Auch wenn das familiäre Auftreten einer Aberration mit immer dem gleichen Phänotyp ein deutlicher Hinweis auf die klinische Relevanz einer Aberration sein kann, sollte die Bewertung in Bezug auf den Kausalzusammenhang immer vorsichtig erfolgen. Die Auswertung des De-Vries-Scores zeigte, dass zwei der Patienten mit ursächlicher subtelomerer Aberration nur Scores von unter zwei Punkten erreichten. Da die Erstellung des De-Vries-Scores stark von der Qualität der klinischen Untersuchung abhängig ist und das subtelomere Screening heute eine relativ unkomplizierte diagnostische Möglichkeit bietet, ist es auch in Zukunft wichtiger Bestandteil und sollte bei allen Patienten mit mentaler Retardierung bisher ungeklärter Ursache erfolgen. Diese Studie ist die erste, die zur Untersuchung eines Kollektivs von Patienten mit mentaler Retardierung die quantitative Real-Time-PCR eingesetzt hat. Die Technik ist in anderen Bereichen ein etabliertes Messverfahren und vermindert den Arbeitsaufwand erheblich, da sie teilautomatisiert erfolgt. Sie ist in allen Laboren, die für molekulargenetische Untersuchungen eingerichtet sind und über eine PCR-Einheit verfügen, durchführbar und vergleichsweise kostengünstig. Weiterhin ist eine genaue Bruchpunktbestimmung der Aberrationen durch Einsatz individuell ausgewählter zusätzlicher Primer jederzeit möglich. In den vergangenen Jahren hat die Array-Technik eine rasante Entwicklung durchgemacht. Sie ermöglicht die Registrierung von sehr kleinen Mikrodeletionen und -duplikationen, die Bruchpunktbestimmung im Gegensatz zu FISH, die gleichzeitige Untersuchung aller subtelomeren Bereiche und vor allem die hochauflösende Untersuchung des gesamten Genoms. Diese schnelle Weiterentwicklung und die fallenden Kosten dieser Technik lassen die alleinige Subtelomerdiagnostik immer weiter in den Hintergrund treten, ohne Zweifel aufkommen zu lassen, dass diese Regionen weiter eine wichtige Rolle in der ätiologischen Klärung mentaler Retardierung spielen werden.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleSubtelomere Chromosomenveränderungen mittels quantitativer Real-Time PCR bei Patienten mit mentaler Retardierung und normalem zytogenetischem Chromosomensatzde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedSubtelomeric chromosomal imbalances identified by quantitative real-time PCR in patients with mental retardation and normal set of chromosomesde
dc.contributor.refereeBartels, Iris Prof. Dr.de
dc.date.examination2011-04-13de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengAim of this study is the presentation of a group of 296 individuals with mental retardation and normal set of chromosomes who's DNA was analyzed for subtelomeric imbalances by quantitative Real-Time PCR. 17 individuals showed a subtelomeric imbalance, 10 deletions and 10 duplications. Six of the aberrations ware classified as causative for the symptoms. Six aberrations were classified as benign polymorphisms. In 6 aberrations it remained unclear wether they were causative for the phenotype or not. The study illustrates that quantitative PCR is a versatile method for the detection of subtelomeric aberrations.de
dc.contributor.coRefereeHuppke, Peter Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerReal-Time PCR subtelomere Imbalancen Aberrationen mentale Retardierung Detektionsrate Polymorphismende
dc.subject.engsubtelomeric imbalances mental retardation Real-Time PCR aberrations detection rate polymorphismsde
dc.subject.bk44.48de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2908-3de
dc.identifier.purlwebdoc-2908de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 301: Humangenetikde
dc.identifier.ppn660752441de


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