Einfluss systemischer Infektionen auf den Krankheitsverlauf der Alzheimer-Erkrankung im Maus-Modell

Abstract

Neurologische Symptome von Patienten, welche unter neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz leiden, verschlechtern sich häufig während eines infektiösen Geschehens. Diese klinische Beobachtung sollte experimentell in vivo und in vitro nachstellt werden. Hierzu wurde die Beeinflussung der Alzheimer-Demenz durch rezidivierende systemische Infektionen mit dem häufigsten respiratorischen Pathogen des Erwachsenen - S. pneumoniae -in einem Maus-Modell untersucht. Die transgenen, das Aβ-Vorläuferprotein APP überexprimierenden Tg2576-Mäuse wurden wiederholt intraperitoneal mit dem lebenden Bakterium Streptococcus pneumoniae Typ 3 infiziert und danach über drei Tage mit dem bakteriziden Antibiotikum Ceftriaxon therapiert. Die Infektion führte zu einer inflammatorischen Antwort im ZNS mit erhöhten Konzentrationen von Interleukin-6 in Hirnhomogenaten. Die motorische Leistungsfähigkeit der Tiere wurde durch den Seiltest und den Rotarod-Test überprüft und ergab keine Defizite. Das räumliche Lernen, Lerndefizite und Erinnerungsdefizite wurden durch das Morris-Water-Maze evaluiert. Weder ein früherer Beginn noch ein schnellerer Verlauf der Alzheimer-Erkrankung konnte durch diese Tests bei den infizierten Tieren beobachtet werden. Die durch Thioflavin S angefärbten Plaques zeigten keine Größenunterschiede zwischen den Gruppen. Mittels Westernblot wurden aus Hirnhomogenaten die Detergenzien-löslichen und Detergenzien-unlöslichen Aβ-Fragmente 1-37, 1-38, 1-39, 1-49 und 1-42 bestimmt. Die Konzentrationen der Detergenzien-löslichen Anteile von Aβ 1-40 und Aβ 1-42 wurden auch mittels der sensitiveren ELISA-Methode gemessen. Weder im Westernblot noch bei den mittels ELISA bestimmten Konzentrationen der Aβ-Fragmente konnten signifikante Differenzen in den Gehirnen von infizierten versus nicht-infizierten Tieren nachgewiesen werden. Zudem wurde die kombinierte Wirkung von Aβ 1-40 und bakteriellen Zerfallsbestandteilen auf murine oder humane neuronal-monozytäre Kokulturen untersucht. Hierbei zeigte sich optisch ein deutlicher Zellschaden, aufgrund der fehlenden Genauigkeit der Quantifizierung konnte jedoch kein statistisch verwertbares Ergebnis erzielt werden. Zusammenfassend konnten wiederholte systemische Infektionen mit S. pneumoniae den Beginn und Verlauf der Alzheimer-Demenz im Maus-Modell nicht beeinflussen. Dies könnte bedeuten, dass der Effekt von mäßig schweren akuten Infektionen auf den Verlauf der Alzheimer-Demenz geringer ist als bislang angenommen.