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dc.contributor.advisor Schön, Michael P. Prof. Dr. de
dc.contributor.author Erpenbeck, Luise de
dc.date.accessioned 2012-04-16T17:25:39Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:25Z de
dc.date.issued 2011-05-13 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B1E5-B de
dc.description.abstract Ziel dieser Arbeit war es, die Rollen der Plättchen-Rezeptoren GPVI und GPIbα bei der hämatogenen Melanom-Metastasierung zu untersuchen. Die letzten Jahrzehnte haben zunehmend Indizien für eine Beteiligung von Plättchen und Plättchen-Rezeptoren bei der hämatogenen Tumor-Metastasierung geliefert. Man weiß heute, dass funktionsfähige Plättchen eine Voraussetzung für die hämatogene Verbreitung der Tumorzellen darstellen. Die Blockade verschiedener Plättchen-Rezeptoren oder anderer Faktoren der primären Hämostase kann die Metastasierung in vivo deutlich abschwächen. Aus diesem Grund wurden die Rollen der beiden bei der Hämostase essentiellen Plättchen-Rezeptoren GPVI und GPIbα in einem Modell der experimentellen pulmonalen Metastasierung untersucht. Sowohl GPVI als auch GPIbα wurden in einem syngenen, murinen Modell der experimentellen pulmonalen Metastasierung durch monoklonale, monovalente Antikörper (p0p/B Fab-Fragmente) gehemmt. Für die Experimente wurden B16F10 Melanomzellen und C57BL/6 Mäuse eingesetzt. Die Antikörper-Behandlung führte zu keiner Thrombozytopenie, welche die Metastasierungs-Ergebnisse hätte verfälschen können. Während die Blockade von GPVI in dem von uns verwendeten System keinen Einfluss auf die in vivo Metastasierung hatte, führte die Blockade von GPIbα zu einem unerwarteten und signifikanten Anstieg der Anzahl der metastatischen Foci. Dieser Effekt konnte nur beobachtet werden, wenn GPIbα vor oder zusammen mit der Tumorzellinjektion blockiert wurde. Dies deutet auf eine Rolle von GPIbα in der frühen Phase der metastatischen Kaskade hin. Diese Beobachtung konnte durch die Untersuchung des Verhaltens von mit GFP (green fluorescent protein) markierten B16F10 Melanomzellen im Lungengewebe unmittelbar nach der Injektion bestätigt werden. GFP-markierte Tumorzellen reicherten sich unter GPIbα-Blockade vermehrt im Lungengewebe an. Dagegen hatte die Blockade von GPIbα in P-Selektin defizienten Mäusen keinen Einfluss auf die pulmonale Melanom-Metastasierung, was eine Rolle für GPIbα in den frühen, P-Selektin abhängigen Schritten der Metastasierung nahe legt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass GPIbα bei der Kontrolle der frühen Schritte der metastatischen Kaskade eine Rolle spielt, da seine Blockade zu einem Anstieg der Melanom-Metastasierung führt. Es konnte erstmalig demonstriert werden, dass die Blockade eines Plättchenrezeptors nicht in jedem Fall die Reduktion der Metastasierung zum Ergebnis hat, sondern auch pro-metastastisch wirken kann. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso eng de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Platelet surface receptors and melanoma metastasis de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Plättchen-Oberflächenrezeptoren und Melanom-Metastasierung de
dc.contributor.referee Schön, Michael P. Prof. Dr. de
dc.date.examination 2011-05-18 de
dc.subject.dnb 610 Medizin, Gesundheit de
dc.description.abstracteng The aim of this thesis was to investigate the roles of the platelet surface receptors GPVI and GPIbα in the process of hematogenous melanoma metastasis. In the last decades, there has been accumulating evidence for a contribution of platelets and platelet receptors to hematogenous tumor metastasis. It is known today that functional platelets are a prerequisite to hematogenous dissemination of tumor cells and that the blockade of different platelet surface receptors or other factors of primary hemostasis can diminish metastasis in vivo. Therefore, the two important platelet receptors GPVI and GPIbα, which both play a central role in hemostasis, were studied in the context of experimental pulmonary metastasis. GPVI as well as GPIbα were inhibited by monoclonal, monovalent antibodies (p0p/B Fab fragments) in a syngeneic murine model of experimental pulmonary metastasis using C57BL/6 mice and B16F10 melanoma cells. Antibody treatment of the mice did not induce thrombocytopenia, excluding an influence of platelet numbers on experimental metastasis. While blockade of GPVI showed no effect on in vivo melanoma metastasis in our experimental system, GPIbα-blockade led to an unexpected and significant increase in the number of metastatic foci. This effect could only be seen when GPIbα was blocked either before or together with tumor cell injection, pointing to a role of GPIbα in the early steps of the metastatic cascade. This observation was confirmed by the assessment of early fate of melanoma cells transfected with green fluorescent protein (GFP) under GPIbα blockade. GFP-transfected cells showed improved survival and pulmonary arrest of tumor cells shortly after GPIbα inhibition. In contrast, GPIbα blockade in P-selectin-deficient mice had no enhancing effect on metastasis, suggesting the involvement of GPIbα in the initial, P-selectin-dependent steps of metastasis. In conclusion, these findings show that GPIbα contributes to the control of early steps in tumor metastasis, in addition to its role in hemostasis. It could be demonstrated for the first time, that blockade of a platelet surface receptor does not always lead to a reduction of metastasis but can also have a pro-metastatic effect. de
dc.contributor.coReferee Dobbelstein, Matthias Prof. Dr. de
dc.contributor.thirdReferee Crozier, Thomas Prof. Dr. Dr. de
dc.subject.topic Medicine de
dc.subject.ger Melanom de
dc.subject.ger Plättchen de
dc.subject.ger Metastasierung de
dc.subject.ger GPIbα de
dc.subject.ger GPIbα-Blockade de
dc.subject.ger Tumorzelle de
dc.subject.ger pulmonale Metastasierung de
dc.subject.ger C57BL/6 de
dc.subject.ger Aggregometrie de
dc.subject.ger Plättchenaggregation de
dc.subject.ger TCIPA de
dc.subject.ger p0p/B de
dc.subject.eng melanoma de
dc.subject.eng metastasis de
dc.subject.eng GPIbα de
dc.subject.eng platelet de
dc.subject.eng GPIbα-blockade de
dc.subject.eng pulmonary metastasis de
dc.subject.eng C57BL/6 de
dc.subject.eng aggregometry de
dc.subject.eng platelet aggregation de
dc.subject.eng TCIPA de
dc.subject.eng p0p/B de
dc.subject.bk 44.93 Dermatologie de
dc.subject.bk 44.86 Hämatologie de
dc.subject.bk 44.81 Onkologie de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2962-3 de
dc.identifier.purl webdoc-2962 de
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull MED 481: Dermatologie de
dc.subject.gokfull MED 417: Hämatologie de
dc.subject.gokfull MED 424: Onkologie de
dc.identifier.ppn 668302631 de

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