Multiple Sklerose: Einflussfaktoren von Oligodendrozytendichte und Remyelinisierung, Östrogen und Progesteron als Protektiva?

Abstract

Im letzten Jahrzehnt zeigte sich mehr und mehr, dass MS sich nicht nur klinisch, sondern auch histologisch heterogen verhält. Es gilt seitdem als wahrscheinlich, dass eine primäre Oligodendrozytenschädigung die Ursache einiger (Typ-III- und -IV-Läsionen), vielleicht sogar sämtlicher MS-Läsionen (Neurodegenerationshypothese) darstellt. Diese Arbeit richtet ihren Fokus auf die Zellgruppe der Oligodendrozyten und testet Einflüsse auf die Zellzahl, die Funktion (hier: Remyelinisierung), die Proliferation und die Vulnerabilität. Als potentielle Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, MS und die MS-Verlaufsform, die anatomische Lokalisation und die Hormone Östradiol und Progesteron untersucht. Es gibt viele Studien, die dem weiblichen Geschlecht und den weiblichen Geschlechtshormonen einen protektiven Effekt bei MS bescheinigen. Hier wurde untersucht, inwiefern dieser Effekt mit einer Wirkung auf die Oligodendrozyten erklärbar ist. Bei Gesunden (n=23, W=11) und MS-Kranken (n=9) konnten wir keinen Einfluss des Geschlechts auf die Anzahl der Oligodendrozyten feststellen. Die MS-Verlaufsform indessen beeinflusste die Anzahl: SPMS hatte eine höhere Zelldichte als PPMS und Kontrollen. Die Remyelinisierungskapazität zeigte keine Geschlechtsabhängigkeit (174 MS-Läsionen, n=36, W=17). Dafür konnten wir eine Lokalisationsabhängigkeit beobachten: subkortikale Läsionen remyelinisierten besser als periventrikuläre. Zerebellär gelegene Läsionen remyelinisierten am seltensten vollständig (>50%). Die meisten Patienten wiesen eine starke Heterogenität im Remyelinisierungsgrad der Läsionen auf. Östradiol wirkte in physiologischen Dosierungen proproliferativ auf Oligodendrozyten (CG4-Zellen). Einen protektiven Effekt gegenüber SNAP und Staurosporin konnten wir bei alleiniger ERβ-Expression nicht nachweisen. Da bei ERα- und ERβ-Koexpression eine Protektion beschrieben wurde, spricht unser Ergebnis dafür, dass die zytoprotektive Wirkung von Östradiol ERα-vermittelt ist. Progesteron hatte keinen Einfluss auf die Proliferation von PRpositiven Oligodendrozyten, zeigte jedoch einen stark protektiven Effekt bei Anwesenheit des NO-Donors SNAP. Dieser Effekt war bei Staurosporin nicht nachzuweisen, weshalb eine NO-spezifische Wirkung von Progesteron angenommen werden kann. Da NO auch bei MS eine Rolle zu spielen scheint, ist dies eine vielversprechende Entdeckung. Inwiefern die Wirkung PR-vermittelt ist, muss noch weiter untersucht werden. Bei humanen Oligodendrozyten konnten wir ERβ- und fraglich ERα-mRNA nachweisen. PR-mRNA fanden wir nicht. Eine lokalisationsabhängige Heterogenität in der Rezeptorexpression muss allerdings noch geprüft und eine protektive Wirkung von Östrogen und Progesteron auf menschliche Oligodendrozyten kann im Moment lediglich vermutet werden. (W=weiblich)