Einfluss von Kisspeptin-10 auf die knochengerichtete Migration und Invasion von Mammakarzinomzellen

Abstract

Metastasen im Knochen sind ein häufiges Problem beim fortgeschrittenen Mammakarzinom, da die Morbidität der Patientinnen zunimmt und dadurch ihre Lebensqualität abnimmt. Die Analyse der dem Metastasierungsprozess zugrunde liegenden Mechanismen ist daher von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte. Mit dem in unserer Arbeitsgruppe etablierten Zellkultursystem wurden in der vorliegenden Arbeit die Interaktion von Mammakarzinomzellen mit Knochenzellen, ihre Migration und Invasion vor und nach der Behandlung mit Kisspeptin-10 untersucht. Bei Kisspeptin-10 handelt es sich um eine post-translational modifizierte Variante des KiSS-1 Genproduktes, für welches bisher die stärkste agonistische Wirkung am GPR54 gezeigt werden konnte. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst humanes Mammakarzinomgewebe von 98 Patientinnen auf die Expression des GPR54 untersucht. Hierbei zeigte sich ein homogenes Verteilungsmuster der GPR54 Expression unabhängig vom individuellen Rezeptorstatus der Tumore. Des Weiteren wurde in vitro untersucht, ob Kisspeptin-10 die knochengerichtete Migration und Invasion GPR54-positiver Mammakarzinomzelllinien (MCF-7 und MDA-MB-231) beeinflussen kann. Die Migration und Invasion der Mammakarzinomzellen wurde signifikant gesteigert, wenn diese mit der GPR54-positiven Osteoblasten-ähnlichen Zelllinie MG-63 kokultiviert waren. Die Behandlung mit Kisspeptin-10 führte in beiden Mammakarzinomzelllinien zu einer signifikanten Hemmung der knochen-gerichteten Migration und Invasion und zeigte in der MCF-7 Zelllinie einen dosisabhängigen Fenstereffekt. Bei der Aufklärung der molekularen Mechanismen konnte gezeigt werden, dass Kisspeptin-10 einen inhibierenden Effekt auf das prometastatische SDF-1/CXCR4 System besitzt. Ebenso konnte dieser hemmende Effekt für die aktivierte Akt Proteinkinase nachgewiesen werden, der in der Signaltransduktion des SDF-1/CXCR4 Systems eine wichtige Rolle zugesprochen wird. Nach GPR54 knock down in der Osteoblasten-ähnlichen Zelllinie MG-63 zeigte sich, dass der inhibierende Effekt des Kisspeptin-10 auf den SDF-1/CXCR4-Akt-Signalweg aufgehoben wird. Nach heutigem Forschungsstand besitzt Kisspeptin-10 das Potential einer anti-metastatischen Therapieoption beim Mammakarzinom. Für den noch fernen Weg in die Klinik sind aber weitere Forschungsarbeiten an Kisspeptin-10 nötig.