In-vitro-Untersuchungen zu transkriptionellen und translationalen Zusammenhängen von COX2 und MUC4 im Pankreaskarzinom

Abstract

Das Pankreaskarzinom ist durch relativ aggressive Verläufe mit frühzeitiger Metastasierung, insgesamt limitierten Behandlungsmöglichkeiten und einer schlechten Prognose gekennzeichnet. Aufgrund der hohen Rate an fortgeschrittenen Erkrankungen zum Zeitpunkt der Diagnose kommt daher der Verbesserung der Früherkennung eine entscheidende Rolle zu. Dies könnte durch den Einsatz genetischer Marker erreicht werden. Bisher zeigten sich diese Bemühungen nur bedingt erfolgreich, sodass weitere Untersuchungen z. B. zur grundlegenden Karzinogenese des Pankreaskarzinoms von wesentlicher Bedeutung sind. In diesem Zusammenhang wurden in dieser Arbeit die im Pankreas zwischen Normal- und Tumorgewebe differentiell hochregulierten Gene COX2 und MUC4 eingehender untersucht, die eine wichtige Rolle in der Karzinogenese des Pankreaskarzinoms spielen. Eine COX2 Überexpression beinhaltet die Förderung von Angiogenese, Zellwachstum und Zellproliferation, Inhibierung der Apoptose sowie ein erhöhtes metastatisches Potential. Eine MUC4 Überexpression konnte im Pankreaskarzinom, jedoch nicht im Pankreasnormalgewebe nachgewiesen werden, wo es eine Rolle in der Regulierung der Differenzierung, der Proliferation, Metastasierung und Chemoresistenz in Pankreaskarzinom-Zelllinien spielt. Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob beide bzw. eines der Gene als mögliche Marker im Rahmen einfacher diagnostischer Verfahren, wie z. B. der Bürstensaumzytologie dienen könnten. Im Rahmen von in in-vitro Untersuchungen an neun verschiedenen Pankreaskarzinom-Zelllinien galt es daher auch zu klären, inwieweit der Proteinsynthese von COX2 und MUC4 im Pankreaskarzinom eine Amplifikation zu Grunde liegt oder durch eine vermehrte Expression dieser Gene begründet wird. Es zeigten sich sowohl für COX2 als auch für MUC4, dass es in den neun verschiedenen Pankreaskarzinom-Zelllinien zu einer unterschiedlichen mRNA- und Protein-Expression von MUC4 und COX2 kommt. Die unterschiedliche Proteinexpression korreliert mit den jeweiligen mRNA-Level. Es wird deutlich, dass die für das Pankreaskarzinom bekannte Polyploidie nicht auf Genamplifikationen oder Zugewinnen ganzer Chromosomen für die jeweilige Gen-Überexpression beruht. Dem Ziel der Früherkennung bzw. der Verwendung als Tumormarker mittels Analyse von Zellen aus Bürstenzytologien im Pankreasgang konnte leider keine Rechnung getragen werden.