Zur Risikokalkulation für Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 in Familien mit Brustkrebs
Evaluation of three risk stratification models for mutations in BRCA1 and BRCA2 in families with breast cancer: comparison of BRCAPRO, BOADICEA and MYRIAD
by Sarah Maj Schneegans
Date of Examination:2011-06-27
Date of issue:2011-06-24
Advisor:Prof. Dr. Dr. Wolfgang Engel
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Engel
Referee:Prof. Dr. Heike Bickeböller
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1027
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Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract
English
There are several risk stratifying models for the prediction of mutation carrier probabilities in BRCA1 and BRCA2. Many studies have been carried out evaluating the performance of risk assessment models for mutation carrier probabilities in BRCA1 and BRCA2 for various populations, but to our knowledge none for the German population so far. In this dissertation, we retrospectively analysed the performance of three different risk calculation programs by names BRCAPRO, BOADICEA and MYRIAD in 183 German families and accordingly 257 probands with breast and/or ovarian cancer who had undergone molecular testing for mutations in BRCA1 and BRCA2. We evaluated model performance and discrimination ability for the total patient collective, as well as for two subcategories, a high- risk and a low- risk group, according to specificity, the Youden Index and the Area under the Receiver Operating characteristics (ROC) curve (AUC). Altogether 48 families showed a mutation, of which 35 mutations were detected in BRCA1 and 13 in BRCA2. The mutation detected most frequently was 5382insC in exon 20 of BRCA1. At the conventional threshold of 10%, BOADICEA gave best results for sensitivity (87%). (CI = 78-93%), followed by BRCAPRO 86% (CI = 76-92%). Sensitivity of MYRIAD (75% (CI = 64-84%)) was below the confidence interval of the last two programs. The area under the curve (AUC) for BRCAPRO was the best with 0.803. However, MYRIAD and BOADICEA provided similar results with 0.771 for MYRIAD and 0.777 for BOADICEA. The performances of the models in our cohort are in line with the results of international studies. Thus we determined that these programs are generally applicable for the German population. In summary, we decided to integrate the CaGene5 interface, which includes BRCAPRO and MYRIAD, into the course of our genetic consultancy, not only because of the good performance of BRCAPRO in statistical analysis but also due to its easiness of use.
Keywords: risk stratification model; BRCAPRO; BOADICEA; MYRIAD; risk stratification; breast cancer; ovarian cancer; BRCA1; BRCA2; mutation
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Für die Berechnung von Mutationsträgerschaftwahrscheinlichkeit im BRCA1- oder BRCA2-Gen existieren unterschiedliche Modelle. Zur Validierung solcher Risikostratifizierungsmodelle wurden bereits mehrere Studien in verschiedenen Populationen durchgeführt. Jedoch ist unseres Wissens nach bislang keine darunter, die sich mit der Anwendbarkeit der Programme auf die deutsche Bevölkerung beschäftigt. In der vorliegenden Doktorarbeit untersuchten wir daher retrospektiv die Aussagekraft verschiedener Programme zur Risikostratifizierung, namentlich BRCAPRO, BOADICEA und MYRIAD, an insgesamt 183 Familien bzw. 257 Patienten mit Brust- und/oder Eierstockkrebs sowie abgeschlossener molekulargenetischer Diagnostik für Mutationen im BRCA1- und BRCA2- Gen. Mittels Sensitivität, Spezifität, Youden Index und Area under the receiver operating characteristics (ROC) curve (AUC) überprüften wir die Aussagekraft der Programme sowohl am Gesamtkollektiv als auch an zwei Subgruppen mit unterschiedlichem Risikoprofil: einer Hochrisikogruppe und einer Niedrigrisikogruppe. Insgesamt wiesen 48 Familien eine Mutation auf. Davon war in 35 Fällen das BRCA1- Gen, in 13 Fällen das BRCA2- Gen von einer Mutation betroffen. Die Veränderung, die wir am häufigsten in unserem Patientenkollektiv verzeichnen konnten, ist die Mutation c.5382insC in Exon 20 des BRCA1- Gens. In unseren Untersuchungen ergab es sich, dass in der Gesamtkohorte BOADICEA mit 87% (CI = 78-93%) den besten Wert für die Sensitivität bei einem Schwellenwert von 10% erzielte, gefolgt von BRCAPRO mit 86% (CI = 76-92%). MYRIAD liegt mit 75% (CI = 64-84%) unterhalb der Konfidenzintervalle der beiden letztgenannten Programme. Den besten Wert für die AUC liefert BRCAPRO mit 0,803. Allerdings erzielen MYRIAD und BOADICEA hier ähnlich gute Ergebnisse, nämlich 0,771 für MYRIAD und 0,777 für BOADICEA. In Zusammenschau der Ergebnisse, welche die Programme in unserem Patientenkollektiv erbrachten, mit Untersuchungsergebnissen aus internationalen Studien, zeigten sich vergleichbare Resultate. Es kann davon ausgegangen werden, dass sie sich auch für die Anwendung in der deutschen Population eignen. Das BRCAPRO- Programm, welches unter dem Interface der CaGene5-Software betrieben werden kann, zeigte den besten Kompromiss zwischen Nutzerfreundlichkeit und Ergebnisqualität, so dass wir uns schlussendlich dazu entschieden, das BRCAPRO- Programm in unserer genetischen Beratungssprechstunde zu etablieren.
Schlagwörter: Risikokalkulationsprogramm; BRCAPRO; BOADICEA; MYRIAD; Risikokalkulation; BRCA1; BRCA2; Mutation; Brustkrebs; Eierstockkrebs;
