Vergleich des kardialen Remodelings zwischen Vorlastmodell und Nachlastmodell

Abstract

Die Herzinsuffizienz ist in der Gruppe der kardiovaskulären Erkrankungen die häufigste Erkrankung. Die mechanische Lasterhöhung ist ein wesentlicher Bestandteil der Hypertrophie und der Herzinsuffizienzentwicklung. Bei mechanischer Last ist zwischen Vor- und Nachlast zu differenzieren und die molekularen Mechanismen sind kaum bekannt. In bisherigen Studien wurde nur ein Modell betrachtet oder eine vergleichbare Belastung der beiden Modelle nicht gezeigt. In dieser Arbeit wurden der kardiale Remodeling-Prozess und die zugrunde liegenden Signalwege im Vorlastmodell (aorto-kavaler Shunt) und im Nachlastmodell (transverse aortale Kostriktion) bei gleicher mittlerer Wandspannungserhöhung, d.h. bei gleicher Belastung untersucht. Initial wurde die Wandspannung in beiden Modellen nach 6 Stunden verglichen. Diese sind im Mittel in beiden Modellen gleichartig erhöht (Shunt: +69%; TAC: +67%). Dies ermöglichte der hier vorliegenden Arbeit vergleichende Analysen bezüglich des kardialen Remodelings und der molekularen Mechanismen. Die Hypertrophie war nach 7 Tagen in beiden Modellen vergleichbar stark ausgeprägt (Shunt: +29%, TAC: +22%). Die Unterschiede zwischen den beiden Hypertrophieformen zeigten sich beispielsweise in der differenziellen BNP-Expression. Diese ist bis 7 Tage vor Intervention nur im Nachlastmodell, nicht aber im Vorlastmodell erhöht. Die histologischen Befunde im Nachlastmodell sind die erhöhte kardiale Inflammation, Fibrosierung und Apoptose. Das Vorlastmodell weist histologisch nach 7 Tagen keine signifikante Veränderung bezüglich der Inflammation und der Fibrosierung und im Vergleich zum TAC-Modell nur eine signifikant geringere Zunahme der Apoptose auf. Die adaptiven und maladaptiven Signalwege wurden nach 24 Stunden und nach 7 Tagen mittels der Western Immunoblot-Methode untersucht. Im TAC-Modell ist der CaMK IIδ-Signalweg zu beiden Zeitpunkten aktiviert. Zudem wurde 7 Tage nach Intervention eine signifikante Zunahme der HDAC-Phosphorylierung beobachtet. Der CaMK IIδ-HDAC-Signalweg ist als maladaptiv bekannt. Im Vorlastmodell zeigte sich eine persistente Akt-Aktivierung. Eine Aktivierung des Akt-Signalweges ist eher als günstig anzusehen. Insgesamt konnte in der Arbeit gezeigt werden, dass es unter Vor- und Nachlasterhöhung bei gleicher Wandspannung zu unterschiedlichen Signalaktivierungen kommt. Dabei ist eine Vorlasterhöhung mit einer günstigeren Prognose versehen. Dies impliziert, dass bei Untersuchung von lastabhängigen Prozessen eine Differenzierung zwischen Vorlast und Nachlast nötig ist. Ebenfalls ist im Falle einer in Zukunft möglichen Therapie der Herzinsuffizienz die Belastungssituation mit einzubeziehen, da es hier zu unterschiedlichen Signalaktivierungsmustern kommt.