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Vergleich des kardialen Remodelings zwischen Vorlastmodell und Nachlastmodell

dc.contributor.advisorToischer, Karl Dr.de
dc.contributor.authorPreuß, Lenade
dc.date.accessioned2012-04-16T17:26:08Zde
dc.date.available2013-01-30T23:51:05Zde
dc.date.issued2011-08-24de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B218-4de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1050
dc.description.abstractDie Herzinsuffizienz ist in der Gruppe der kardiovaskulären Erkrankungen die häufigste Erkrankung. Die mechanische Lasterhöhung ist ein wesentlicher Bestandteil der Hypertrophie und der Herzinsuffizienzentwicklung. Bei mechanischer Last ist zwischen Vor- und Nachlast zu differenzieren und die molekularen Mechanismen sind kaum bekannt. In bisherigen Studien wurde nur ein Modell betrachtet oder eine vergleichbare Belastung der beiden Modelle nicht gezeigt. In dieser Arbeit wurden der kardiale Remodeling-Prozess und die zugrunde liegenden Signalwege im Vorlastmodell (aorto-kavaler Shunt) und im Nachlastmodell (transverse aortale Kostriktion) bei gleicher mittlerer Wandspannungserhöhung, d.h. bei gleicher Belastung untersucht. Initial wurde die Wandspannung in beiden Modellen nach 6 Stunden verglichen. Diese sind im Mittel in beiden Modellen gleichartig erhöht (Shunt: +69%; TAC: +67%). Dies ermöglichte der hier vorliegenden Arbeit vergleichende Analysen bezüglich des kardialen Remodelings und der molekularen Mechanismen. Die Hypertrophie war nach 7 Tagen in beiden Modellen vergleichbar stark ausgeprägt (Shunt: +29%, TAC: +22%). Die Unterschiede zwischen den beiden Hypertrophieformen zeigten sich beispielsweise in der differenziellen BNP-Expression. Diese ist bis 7 Tage vor Intervention nur im Nachlastmodell, nicht aber im Vorlastmodell erhöht. Die histologischen Befunde im Nachlastmodell sind die erhöhte kardiale Inflammation, Fibrosierung und Apoptose. Das Vorlastmodell weist histologisch nach 7 Tagen keine signifikante Veränderung bezüglich der Inflammation und der Fibrosierung und im Vergleich zum TAC-Modell nur eine signifikant geringere Zunahme der Apoptose auf. Die adaptiven und maladaptiven Signalwege wurden nach 24 Stunden und nach 7 Tagen mittels der Western Immunoblot-Methode untersucht. Im TAC-Modell ist der CaMK IIδ-Signalweg zu beiden Zeitpunkten aktiviert. Zudem wurde 7 Tage nach Intervention eine signifikante Zunahme der HDAC-Phosphorylierung beobachtet. Der CaMK IIδ-HDAC-Signalweg ist als maladaptiv bekannt. Im Vorlastmodell zeigte sich eine persistente Akt-Aktivierung. Eine Aktivierung des Akt-Signalweges ist eher als günstig anzusehen. Insgesamt konnte in der Arbeit gezeigt werden, dass es unter Vor- und Nachlasterhöhung bei gleicher Wandspannung zu unterschiedlichen Signalaktivierungen kommt. Dabei ist eine Vorlasterhöhung mit einer günstigeren Prognose versehen. Dies impliziert, dass bei Untersuchung von lastabhängigen Prozessen eine Differenzierung zwischen Vorlast und Nachlast nötig ist. Ebenfalls ist im Falle einer in Zukunft möglichen Therapie der Herzinsuffizienz die Belastungssituation mit einzubeziehen, da es hier zu unterschiedlichen Signalaktivierungsmustern kommt.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleVergleich des kardialen Remodelings zwischen Vorlastmodell und Nachlastmodellde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedDifferential Cardiac Remodeling in Preload versus Afterloadde
dc.contributor.refereeHasenfuß, Gerd Prof. Dr.de
dc.date.examination2011-08-17de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.description.abstractengIn the group of cardiovascular diseases heart failure is the most common disease. Hemodynamic overload is an important component part of the development of cardiac hypertrophy and heart failure. Hemodynamic overload distinguishes volumeload and pressureload and the molecular mechanismens are mostly unknown. In former studies either just one type of hemodynamic overload was observed or the comparable load of both models was not shown. In the present study cardiac remodeling and signaling pathways were observed in the preload model (aorto-caval shunt) and afterload model (transverse aortocaval shunt) under comparable increases of mean total load, that means loading conditions were equal in both models. Initially the mean total load of both models were compared after 6 hours. The mean total load was increased in both models equally (Shunt: +69%, TAC: +67%). A comparison of the results concering cardiac remodeling and molecular mechanisms was possible. Cardiac hypertrophy was developed equally in both models (Shunt: +29%, TAC: +22%). The difference between Shunt- and TAC-hypertrophy was shown in the BNP-Expression. The BNP-Expression 7 days after intervention increased only in the TAC-model. Studies of histological preparations showed an increased inflammation, fibrosis and cardiomyocyte apoptosis after pressure overload. An increased preload did not result in an increased inflammation and fibrosis but in a lower significant increase of apoptosis. Using the Western Immunoblot assay adaptive and maladaptive signaling pathways were determined after 24 hours and 7 days. Increased afterload with TAC resulted in an actived CaMK IIδ-singaling pathway after 24 hours and 7 days. Moreover, a significant activation of the HDAC-phosphorylation was found after 7 days. The CaMK IIδ-HDAC singaling pathway is known as maladaptive. Shunt resulted in a persistent activated Akt-signaling pathway. This is a convenient signaling pathway. Altogether, this study shows different activations of signaling pathways in Shunt and TAC when the mean total load is equal in both models. An increased preload is associated with a convenient prognosis. Therefore, working on hemodynamic overlaod and the following processes, a differentiation between increased pre- or afterload is necessary. In the further therapy of heart failure the type of hemodynamic overload has to be included because of the different activated signaling pathways.de
dc.contributor.coRefereeEl-Armouche, Ali Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerHerzinsuffizienzde
dc.subject.gerVorlast- und Nachlasterhöhungde
dc.subject.gerShunt- und TAC-Modellde
dc.subject.gerkardiales Remodeling (Inflammationde
dc.subject.gerFibrosede
dc.subject.gerApoptose)de
dc.subject.gerintrazelluläre Signalwege (CaMKIIð;HDAC;Akt;p38;GSK3ß;ERK;JNK)de
dc.subject.gerBNPde
dc.subject.engheart failurede
dc.subject.engpreload/afterloadde
dc.subject.engShunt-/TAC-modellde
dc.subject.engcardiac remodeling (inflammationde
dc.subject.engfibrosisde
dc.subject.engapoptosis)de
dc.subject.engsignaling pathways (CaMKIIð;HDAC;Akt;p38;GSK3ß;ERK;JNK)de
dc.subject.engBNP ;de
dc.subject.bk44.85de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3076-2de
dc.identifier.purlwebdoc-3076de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMde
dc.identifier.ppn667863664de


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