dc.contributor.advisor | Engelke, Michael Dr. | de |
dc.contributor.author | Lösing, Marion | de |
dc.date.accessioned | 2012-04-16T17:26:12Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:26Z | de |
dc.date.issued | 2011-08-15 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B220-0 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1058 | |
dc.description.abstract | Signale, die über den B-Zell-Antigenrezeptor (BZR) übermittelt werden, kontrollieren die Entwicklung und Aktivierung von B-Zellen. Aktivierung des BZR initiiert die Anordnung und Aktivierung des Antigenrezeptor-spezifischen Kalzium-Initiationskomplexes, welcher eine vorübergehende Freisetzung von Kalzium-Ionen (Ca2+) aus intra- und extrazellulären Speichern reguliert. Das Profil des Ca2+-Signals unterscheidet sich in den Entwicklungsstadien von B-Zellen und soll verschiedene zelluläre Prozesse wie Proliferation und Apoptose kontrollieren. Demnach ist die Regulation der BZR-vermittelten Mobilisierung von Ca2+ wichtig, um das Gleichgewicht zwischen humoraler Immunität und Toleranz zu wahren. Das Adapterprotein Dok-3 ist ein zentraler Regulator der Ca2+-Mobilisierung. Die Lyn-abhängige Komplexbildung mit Grb2 ist essenziell um die Effektivität Ca2+-mobilisierender Enzyme zu vermindern. Durch die Kombination genetischer und biochemischer Methoden sowie Echtzeit-bildgebende Verfahren klärt diese Arbeit die molekularen Mechanismen auf, welche der Verbindung von Dok-3 und Grb2 zugrunde liegen. Es konnte gezeigt werden, dass der Dok-3/Grb2-Komplex nach BZR-Aktivierung in Mikrosignalosomen transloziert wird. Darüber hinaus konnten molekulare Details dieses Prozesses sowie zwei potentielle Bindepartner, welche wichtig für die Translokation von Dok-3/Grb2 sind, identifiziert werden. Die Daten zeigen weiter, das Dok-3/Grb2, sobald sie in den Mikrosignalosomen lokalisiert sind, das Phosphorylierungsmuster verschiedener Lyn-Substrate beeinflussen, wobei sie keinen Einfluss auf die Phosphorylierung oder Aktivität von Lyn direkt nehmen. Während die Phosphorylierung und Aktivität Ca2+-mobilisierender Enzyme von Dok-3/Grb2 unterdrückt werden, werden regulatorische Proteine stärker phosphoryliert. Demnach moduliert Dok-3 das Gleichgewicht zwischen aktivatorischen und inhibitorischen Lyn-Funktionen durch Veränderung der Komposition von BZR-Mikrosignalosomen. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Studies on adaptor proteins that shape antigen receptor-proximal signal transduction in B lymphocytes | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Studien zu Adapterproteinen, welche die Antigenrezeptor-proximale Signaltransduktion in B-Lymphocyten beeinflussen | de |
dc.contributor.referee | Wienands, Jürgen Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2011-06-08 | de |
dc.subject.dnb | 500 Naturwissenschaften | de |
dc.description.abstracteng | Signals that are transduced by the B cell antigen receptor (BCR) control B cell development and activation. Engagement of the BCR initiates the assembly and activation of the antigen receptor-specific Ca2+ initiation complex which triggers the transient release of Ca2+ from intra- and extracellular stores. The profile of the Ca2+ signal differs amongst developmental B cell stages and is thought to control distinct cellular responses like proliferation and apoptosis. Hence, regulation of BCR-induced Ca2+ mobilization is important to keep the balance between humoral immunity and tolerance. An important regulator of differential Ca2+ mobilization is the adaptor protein Dok-3. Lyn-dependent complex formation with Grb2 is essential to attenuate the efficiency of Ca2+ mobilizing enzymes. By combining genetic, biochemical and real time imaging approaches this work elucidates the molecular mechanisms underlying the association of Dok 3 and Grb2. It could be shown that the Dok-2/Grb2 complex is translocated into microsignalosomes upon BCR-engagement. Furthermore, molecular details of this process and two potential binding partners required for the translocation of Dok-3/Grb2 have been elucidated. Once residing in the microsignalosomes the data unveil that, although not influencing the phosphorylation or activity of Lyn, Dok-3/Grb2 directly orchestrates the phosphorylation pattern of Lyn targets. Whereas the phosphorylation and activity of Ca2+ mobilizing enzymes are suppressed by Dok-3/Grb2, regulatory proteins become stronger phosphorylated. Based on these results we propose that Dok 3 modulates the balance of activatory and inhibitory Lyn functions by shaping the composition of BCR microsignalosomes. | de |
dc.contributor.coReferee | Pieler, Tomas Prof. Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Kube, Dieter Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Medicine | de |
dc.subject.ger | BZR | de |
dc.subject.ger | Kalzium | de |
dc.subject.ger | negative Regulation | de |
dc.subject.ger | Dok-3 | de |
dc.subject.ger | Grb2 | de |
dc.subject.ger | Lyn | de |
dc.subject.eng | BCR | de |
dc.subject.eng | Calcium | de |
dc.subject.eng | negative regulation | de |
dc.subject.eng | Dok-3 | de |
dc.subject.eng | Grb2 | de |
dc.subject.eng | Lyn | de |
dc.subject.bk | 44.45 | de |
dc.subject.bk | 42.13 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3097-3 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-3097 | de |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
dc.subject.gokfull | MED 341: Immunologie {Medizin} | de |
dc.subject.gokfull | WF 200: Molekularbiologie | de |
dc.subject.gokfull | WF 850: Proteomik / Tiere {Molekularbiologie, Gentechnologie} | de |
dc.identifier.ppn | 737897058 | de |