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Studies on adaptor proteins that shape antigen receptor-proximal signal transduction in B lymphocytes

dc.contributor.advisorEngelke, Michael Dr.de
dc.contributor.authorLösing, Marionde
dc.date.accessioned2012-04-16T17:26:12Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:26Zde
dc.date.issued2011-08-15de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B220-0de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1058
dc.description.abstractSignale, die über den B-Zell-Antigenrezeptor (BZR) übermittelt werden, kontrollieren die Entwicklung und Aktivierung von B-Zellen. Aktivierung des BZR initiiert die Anordnung und Aktivierung des Antigenrezeptor-spezifischen Kalzium-Initiationskomplexes, welcher eine vorübergehende Freisetzung von Kalzium-Ionen (Ca2+) aus intra- und extrazellulären Speichern reguliert. Das Profil des Ca2+-Signals unterscheidet sich in den Entwicklungsstadien von B-Zellen und soll verschiedene zelluläre Prozesse wie Proliferation und Apoptose kontrollieren. Demnach ist die Regulation der BZR-vermittelten Mobilisierung von Ca2+ wichtig, um das Gleichgewicht zwischen humoraler Immunität und Toleranz zu wahren. Das Adapterprotein Dok-3 ist ein zentraler Regulator der Ca2+-Mobilisierung. Die Lyn-abhängige Komplexbildung mit Grb2 ist essenziell um die Effektivität Ca2+-mobilisierender Enzyme zu vermindern. Durch die Kombination genetischer und biochemischer Methoden sowie Echtzeit-bildgebende Verfahren klärt diese Arbeit die molekularen Mechanismen auf, welche der Verbindung von Dok-3 und Grb2 zugrunde liegen. Es konnte gezeigt werden, dass der Dok-3/Grb2-Komplex nach BZR-Aktivierung in Mikrosignalosomen transloziert wird. Darüber hinaus konnten molekulare Details dieses Prozesses sowie zwei potentielle Bindepartner, welche wichtig für die Translokation von Dok-3/Grb2 sind, identifiziert werden. Die Daten zeigen weiter, das Dok-3/Grb2, sobald sie in den Mikrosignalosomen lokalisiert sind, das Phosphorylierungsmuster verschiedener Lyn-Substrate beeinflussen, wobei sie keinen Einfluss auf die Phosphorylierung oder Aktivität von Lyn direkt nehmen. Während die Phosphorylierung und Aktivität Ca2+-mobilisierender Enzyme von Dok-3/Grb2 unterdrückt werden, werden regulatorische Proteine stärker phosphoryliert. Demnach moduliert Dok-3 das Gleichgewicht zwischen aktivatorischen und inhibitorischen Lyn-Funktionen durch Veränderung der Komposition von BZR-Mikrosignalosomen.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleStudies on adaptor proteins that shape antigen receptor-proximal signal transduction in B lymphocytesde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedStudien zu Adapterproteinen, welche die Antigenrezeptor-proximale Signaltransduktion in B-Lymphocyten beeinflussende
dc.contributor.refereeWienands, Jürgen Prof. Dr.de
dc.date.examination2011-06-08de
dc.subject.dnb500 Naturwissenschaftende
dc.description.abstractengSignals that are transduced by the B cell antigen receptor (BCR) control B cell development and activation. Engagement of the BCR initiates the assembly and activation of the antigen receptor-specific Ca2+ initiation complex which triggers the transient release of Ca2+ from intra- and extracellular stores. The profile of the Ca2+ signal differs amongst developmental B cell stages and is thought to control distinct cellular responses like proliferation and apoptosis. Hence, regulation of BCR-induced Ca2+ mobilization is important to keep the balance between humoral immunity and tolerance. An important regulator of differential Ca2+ mobilization is the adaptor protein Dok-3. Lyn-dependent complex formation with Grb2 is essential to attenuate the efficiency of Ca2+ mobilizing enzymes. By combining genetic, biochemical and real time imaging approaches this work elucidates the molecular mechanisms underlying the association of Dok 3 and Grb2. It could be shown that the Dok-2/Grb2 complex is translocated into microsignalosomes upon BCR-engagement. Furthermore, molecular details of this process and two potential binding partners required for the translocation of Dok-3/Grb2 have been elucidated. Once residing in the microsignalosomes the data unveil that, although not influencing the phosphorylation or activity of Lyn, Dok-3/Grb2 directly orchestrates the phosphorylation pattern of Lyn targets. Whereas the phosphorylation and activity of Ca2+ mobilizing enzymes are suppressed by Dok-3/Grb2, regulatory proteins become stronger phosphorylated. Based on these results we propose that Dok 3 modulates the balance of activatory and inhibitory Lyn functions by shaping the composition of BCR microsignalosomes.de
dc.contributor.coRefereePieler, Tomas Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeKube, Dieter Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerBZRde
dc.subject.gerKalziumde
dc.subject.gernegative Regulationde
dc.subject.gerDok-3de
dc.subject.gerGrb2de
dc.subject.gerLynde
dc.subject.engBCRde
dc.subject.engCalciumde
dc.subject.engnegative regulationde
dc.subject.engDok-3de
dc.subject.engGrb2de
dc.subject.engLynde
dc.subject.bk44.45de
dc.subject.bk42.13de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3097-3de
dc.identifier.purlwebdoc-3097de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 341: Immunologie {Medizin}de
dc.subject.gokfullWF 200: Molekularbiologiede
dc.subject.gokfullWF 850: Proteomik / Tiere {Molekularbiologie, Gentechnologie}de
dc.identifier.ppn737897058de


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