Einfluss der Calstabin2-Mutante FKBP12.6D37S in gesunden Mauskardiomyozyten und in einem transgenen Herzinsuffizienzmodell, das die Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδc überexprimiert

Abstract

In der Herzinsuffizienz sind sowohl die PKA, als auch die Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIdc (CaMKIIdc) aktiviert und begünstigen einen diastolischen Kalziumverlust aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum (SR). In gesunden Herzmuskelzellen bindet FKBP12.6 an den SR Kalziumfreisetzungskanal (Ryanodinrezeptor RyR) und verhindert dadurch einen überschießenden diastolischen Kalziumverlust, wohingegen in herzinsuffizienten Kardiomyozyten eine reduzierte Bindung zwischen FKBP12.6 und RyR und ein verstärkter diastolischer Kalziumverlust bestehen.In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, inwieweit sich das diastolische Kalziumleck in der Herzinsuffizienz reduzieren lässt und ob es dadurch gelingt pathologisches Remodeling zu verhindern.Hierfür wurde ein transgenes Mausmodell verwendet, in dem die sogenannte klebrige Mutante FKBP12.6D37S überexprimiert wurde. Diese Mäuse wurden mit CaMKIIdc-transgenen Mäusen verpaart, da bekannt ist, dass diese ein vermehrtes SR Ca Leck und einen Herzinsuffizienzphänotyp aufweisen.CaMKIIdc-transgene Mäuse wiesen ein erhöhtes Verhältnis von Herz- zu Körpergewicht als Zeichen der Herzhypertrophie auf. Dies konnte nicht durch gleichzeitige Überexpression von FKBP12.6D37S verhindert werden. Allerdings konnte in den doppeltransgenen Mäusen eine signifikante Reduktion der Kalziumsparkfrequenz und des diastolischen SR Kalziumverlustes erreicht werden. Interessanterweise führte dies jedoch nicht zu einem signifikant höherem SR Kalziumgehalt und folglich auch nicht zu einer Verbesserung der Kalziumtransienten, da in den doppeltransgenen Zellen gleichzeitig die SR Kalziumwiederaufnahme über die SR Kalzium-ATPase (SERCA) reduziert war.Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Überexpression von FKBP12.6D37S eine effektive Option zur Stabilisierung des sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzungskanals bei CaMKIIdc-induzierter Herzinsuffizienz darstellt, dass dies jedoch nicht ausreicht, um den intrazellulären Kalziumhaushalt zu normalisieren oder den klinischen Phänotyp der Herzinsuffizienz zu verbessern. Somit deuten die Versuche auf mögliche Limitationen einer Stabilisierung des RyR zur Therapie der Herzinsuffizienz hin.