Investigation of TRAIL resistance in ovarian cancer cell lines and translational application in primary ovarian cancer cells

Erforschung von TRAIL Resistenz in Ovarialkarzinom Zelllinien sowie dessen Übertragung in primäre Ovarialkarzinomzellen

by Katharina Prieske née Haider
Doctoral thesis
Date of Examination:2011-08-10
Date of issue:2011-09-21
Advisor:Prof. Dr. Henning Walczak
Referee:Prof. Dr. Claudia Binder
Referee:Prof. Dr. Steven A. Johnsen
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-1071

 

 

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Description:Dissertation

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Abstract

English

Ovarian cancer, the deadliest of the gynaecologic malignancies, poses a therapeutic challenge because of the 70% recurrence rate among patients treated with taxane/platinum-based chemotherapy. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a promising anti-cancer therapy due to its ability to selectively induce apoptosis in cancer cells without causing toxicity to normal cells. However, it has recently become more apparent that 50% of all cell lines and the majority of human primary tumour cells are resistant to TRAIL mediated apoptosis (Koschny, Walczak et al. 2007) and would need to be sensitised first. It could be shown in this study, that primary ovarian carcinoma cells freshly isolated from ascites of cancer patients with EpCAM Dynabeads could be sensitised to TRAIL-induced apoptosis with Bortezomib (proteasome inhibitor) and PIK75 (PI3K-inhibitor). Furthermore, treatment of normal haematopoietic cells that were isolated with CD45 Dynabeads were not killed by the combinatorial treatment, confirming the specificity of TRAIL to induce apoptosis only in cancer cells. Importantly, the treatment combination developed by us even killed chemoresistant primary ovarian cancer cells
Keywords: TRAIL; ovarian cancer; ascites; Bortezomib; PI3Kalpha; Smac mimetic

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Das Ovarialkarzinom ist eines der tödlichsten Malignome in der Gynäkologie und birgt eine große therapeutische Herausforderung. Trotz Platin und Taxan haltiger Chemotherapie liegt die Rezidivrate des Ovarialkarzinoms bei 70%. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) gilt aufgrund seiner Eigenschaft spezifisch in Krebszellen Apoptose zu induzieren ohne normalen Körperzellen zu schaden in der Krebsforschung als vielversprechendes Therapeutikum. Seit einiger Zeit ist jedoch ersichtlich, dass 50% der Zelllinien und die Mehrheit aller primären humanen Krebszellen resistent für TRAIL induzierte Apoptose sind (Koschny, Walczak et al. 2007) und zunächst sensitiviert werden müssen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass primäre Ovarialkarzinomzellen die mit Hilfe von EpCAM Dynabeads aus der Aszites von Krebspatientinnen isoliert wurden, sowohl mit Bortezomib (Proteasominhibitor) als auch mit PIK75 (PI3K- Inhibitor)spezifisch für TRAIL induzierte Apoptose sensitiviert werden konnten. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass diese Kombinationstherapie normale hämatopoietische Zellen nicht beschädigt. Dies bekräftigt vor allem die Eigenschaft von TRAIL, krebszellspezifisch Apoptose zu induzieren. Wichtig ist vor allem, dass diese Kombinationstherapie sogar Chemotherapie resistente primäre Ovarialkarzinomzellen in Apoptose führen konnte.
Schlagwörter: TRAIL; Ovarialkarzinom; Aszites; Bortezomib; PI3Kalpha; Smac mimetic
 
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