Genomische Aberrationen von synchron hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen

Abstract

EINLEITUNG: Die Lebermetastasierung kolorektaler Karzinome ist mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung assoziiert. Dies betrifft insbesondere Patienten, die bereits synchron bei Diagnose des primär Tumors hepatische Filiae aufweisen. Die genomische Charakterisierung der Karzinogenese und Tumorprogression von kolorektalen Karzinomen hat in der Tat eine spezifische Sequenz chromosomaler Gewinne und Verluste ergeben. In dieser Arbeit wurde nach genomischen Aberrationen gesucht, die die synchrone hepatischer Metastasierug charakterisieren.MATERIAL UND METHODEN: Es wurden zwei Gruppen kolorektaler Karzinome (n=36) auf chromosomale und subchromosomale Veränderungen untersucht. Gruppe I umfasste 18 kolorektale Karzinome ohne Lebermetastasen (Nachbeobachtungszeit 2 Jahre, T2-4, N0-2, M0) während Gruppe II aus 18 Primärtumore (T2-4, N0-2, M1) mit synchroner (bei Diagnose bzw. innerhalb von 6 Monaten) Lebermetastasierung bestand. Zur Detektion der chromosomalen Veränderungen wurde die komperative genomische Hybridisierung (CGH), die durch eine 2-Farben-Fluoresenz-in-situ-Hybridisierung einen Überblick über genetische Gewinne sowie Verluste eines Tumors liefert, benutzt. Es wurde nach spezifischen Alterationsmustern für die hämatogener Metastasierung gesucht.ERGEBNISSE UND DISKUSSION: Die Tumore der Gruppe I zeigten mit einem ANCA-Wert (= Average Number of Copy Alterations) von 10 eine deutlich niedrigere chromosomale Instabilität als die Tumore der Gruppe II mit einem ANCA-Wert von 13,8. Beim Vergleich der gruppenspezifischen Alterationen zeigte sich in der synchron metastasierten Gruppe eine höhere Inzidenz an chromosomalen Verlusten. Diese chromosomalen Verluste konnten signifikant auf Verluste von Chromosomen 1p32-pter, 9q33-qter, 19q beschränkt werden (p= 0,02, p=0,04 und p=0,03).In den durchgeführten Experimenten fanden sich, die als spezifisch für das kolorektale Karzinom beschriebenen, genomischen Aberrationen (Ried et al. 1996, Meijer et al 1998). Das Ausmaß der detektierten chromosomaler Instabilität (ANCA) entsprach dem anderer CGH-Studien. Die Experimente weisen daraufhin, dass synchron hepatisch metastasierte Karzinome - im Vergleich zu nicht-metastasierten Karzinomen - auf den Chromosomen 1p32-pter, 9q33-qter und 19q deutlich mehr Verluste an chromosomalen Materials aufwiesen. Es fanden sich bezüglich chromosomaler Gewinnen keine wesentlichen Unterschiede. Es erscheint daher naheliegend, dass bei der hämatogenen Metastasierung vor allem der Verlust von Tumorsuppressorgenen eine Rolle spielt. Speziell scheinen Genen auf den Chromosomen 1p, 9q33-qter, 19q den aggressiven Phänotyp zu bestimmen.