Assoziation von Genvarianten aus der Chromosomenregion 5q31-33 mit der Inzidenz von Malaria und Anämie bei Kindern aus Ghana
Association of gene variants of the 5q31-33 chromosomal region with the incidence of malaria and anemia in children from Ghana
by Christopher D. Intemann
Date of Examination:2011-11-22
Date of issue:2011-11-17
Advisor:Prof. Dr. Uwe Groß
Referee:Prof. Dr. Uwe Groß
Referee:Prof. Dr. Heike Bickeböller
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
In this work, the 5q31-33 chromosomal region was investigated for genetic associations with the incidence of malaria and anemia in children from Ghana.Variants of the genes interleukin 4 (IL4), interleukin 13 (IL13), and of the gene coding for the beta2-adrenergic receptor ADRB2 (ADRB2) were selected as candidates.A previously described association of a single nucleotide polymorphism (SNP) at position -1112 of the IL13 promoter region with protection against the occurrence of severe anemia during malaria infections was replicated in part. Thymine at this position is also associated with protection against moderate anemia by trend in this study, but carriers were also at increased risk for the occurrence of Plasmodium falciparum parasitemia compared to the wild type. These contrary observations may be explained by increased hematopoiesis - it is conceivable that frequent parasitemia episodes in carriers of the IL13-1112T gene variant compared to the wild type lead to a compensatory increase in hematopoiesis, which could eventually result in protection against the occurrence of severe anemia.Furthermore, associations of several independent genetic variants of the ADRB2 promoter and the 3'-UTR region with the incidence of malaria episodes were detected. An influence on the expression of the ADRB2 gene may lead to an altered density of beta2-adrenergic receptors on erythrocytes. This might play a role in the control of P. falciparum malaria infections, as the parasites use functional parts of the ADRB2 receptor during the invasion of erythrocytes.Hence, several genetic associations that influence the course of malaria infections independently of each other have been identified in this work. In the case of a promoter variant at position -1112 of the IL13 gene, a known genetic association could not be replicated unambiguously but arose as a trend. The exact relationship between both observed effects, protection against anemia but also increased risk of parasitemia, could not be conclusively resolved in this work and should be clarified in functional studies. In the case of ADRB2, a mechanism that has already been described in mice in vivo has been confirmed on the level of a genetic association study in humans.
Keywords: Malaria genetic association beta2 receptor ADRB2 IL4 IL13 interleukin Ghana
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In dieser Arbeit wurde die Genregion 5q31-33 auf Assoziationen mit der Inzidenz von Malaria und Anämie bei Kindern aus Ghana untersucht. Als Kandidaten wurden Einzelmutationen der Gene Interleukin 4 (IL4), Interleukin 13 (IL13) und des Gens des beta2-adrenergen Rezeptors ADRB2 (ADRB2) ausgewählt.Eine in vorherigen Studien bereits beschriebene negative Assoziation einer Einzelmutationen an Position -1112 der IL13-Promotorregion mit dem Auftreten schwerer Anämien im Verlauf von Malaria wurde teilweise repliziert. Ein Thymin an dieser Position ist auch in dieser Studie tendenziell mit einem Schutz vor moderaten Anämien verbunden, allerdings haben die Träger dieser Genvariante gleichzeitig ein im Vergleich zum Wildtyp erhöhtes Risiko für das Auftreten von Plasmodium-falciparum-Parasitämien. Diese konträren Beobachtungen lassen sich möglicherweise durch eine gesteigerte Hämatopoese erklären. So ist vorstellbar, dass die bei Trägern der Genvariante IL13-1112T im Vergleich zum Wildtyp häufigeren Parasitämien eine kompensatorische Steigerung der Hämatopoese zur Folge haben, wodurch sich wiederum ein Schutz vor dem Auftreten schwerer Anämien erklären ließe.Weiterhin wurden Assoziationen mehrerer unabhängiger Einzelvarianten der ADRB2-Promotor- und 3'-UTR-Region mit dem Auftreten von Malaria-Episoden nachgewiesen. Möglicherweise wird durch diese Varianten die Expression des ADRB2-Gens und damit die Dichte von beta2-adrenergen Rezeptoren auf Erythrozyten beeinflusst. Dies könnte bei der Kontrolle von P.-falciparum-Infektionen und der Entstehung der Malaria eine Rolle spielen, da die Parasiten bei der Invasion der Erythrozyten funktionelle Teile des ADRB2-Rezeptors nutzen.Somit wurden mehrere genetische Assoziationen identifiziert, die unabhängig voneinander Einfluss auf den Verlauf einer Malaria nehmen können.Während im Falle der Promotor-Variante an Position -1112 des IL13-Gens eine bereits bekannte genetische Assoziation nicht eindeutig repliziert werden konnte, wirft der genaue Zusammenhang zwischen den beiden beobachteten Effekten, Schutz vor Anämie, aber gleichzeitig das erhöhte Risiko einer Parasitämie, noch Fragen auf, die in dieser Arbeit nicht abschließend beantwortet werden konnten und durch funktionelle Untersuchungen geklärt werden sollten. Im Falle des ADRB2-Gens wird ein bereits an Mäusen in vivo beschriebener Mechanismus auf der Ebene der genetischen Assoziationsuntersuchung am Menschen bestätigt.
Schlagwörter: Malaria Genetik Assoziationen Beta2 Rezeptor ADRB2 IL4 IL13 Interleukin Ghana